ADVAGRAF 3 mg

Generisk lægemiddel af den terapeutiske klasse: Immunologi
Aktive indholdsstoffer: Takrolimus
laboratorium: Astellas Pharma Europe BV

Capsule med langvarig frigivelse
Boks med 30
Alle former

indikation

Forebyggelse af graftafstødning hos voksne patienter med nyre- eller levertransplantation.

Behandling af allograftafvisning resistent over for behandling med andre immunosuppressive lægemidler hos voksne patienter.

Dosering ADVAGRAF 3 mg depotkapselkasse med 30

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus en gang om dagen. Behandling med Advagraf kræver nært tilsyn af medicinsk personale med de nødvendige færdigheder og udstyr. Kun læger, der er bekendt med immunsuppressive lægemidler og har erfaring med behandling af transplantationspatienter, er i stand til at ordinere dette lægemiddel og indlede ændringer i immunosuppressiv behandling.


Utilsigtet, utilsigtet eller uadviseret substitution mellem tacrolimus-indeholdende formuleringer med øjeblikkelig frigivelse og formuleringer med langvarig frigivelse er risikabelt. Dette kan resultere i afstødning af graft eller en stigning i forekomsten af ​​bivirkninger, herunder under-immunosuppression eller overimmunosuppression på grund af klinisk signifikante forskelle i systemisk eksponering for takrolimus. Patienterne skal opretholdes under samme formulering, der indeholder tacrolimus med den tilsvarende daglige doseringsregime; formuleringen eller doseringsplanen bør kun ændres under tæt overvågning af en transplantationsspecialist (se afsnit Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og bivirkninger ). Efter omdannelse til en hvilken som helst anden formulering skal terapeutisk lægemiddelovervågning udføres, og dosisjusteringer initieres for at opretholde systemisk takrolimuseksponering.


dosering

De indledende doseringsanbefalinger, der er angivet nedenfor, er kun til illustrative formål. Advagraf gives generelt i kombination med andre immunsuppressive midler i den første postoperative periode. Dosis kan variere afhængigt af den valgte immunosuppressive protokol. Doseringen af ​​Advagraf bør primært baseres på den kliniske vurdering af tegn på afvisning og tolerance for hver patient, med hjælp af overvågning af blodniveauer (se under "Drug Therapy Monitoring"). I tilfælde af kliniske tegn på afvisning bør en ændring af den immunosuppressive protokol overvejes.


I de nyo-nyre- og levertransplanterede patienter var tacrolimus AUC 0-24 for Advagraf på dag 1 henholdsvis 30% og 50% lavere end det, der blev opnået for kapsler med øjeblikkelig frigivelse (Prograf) hos ækvivalente doser. På den fjerde dag er den systemiske eksponering målt ved de resterende koncentrationer ens i nyretransplantationspatienter og hos levertransplantationspatienter med begge formuleringer. Hyppig og nøje overvågning af resterende koncentrationer af tacrolimus anbefales i de første to uger efter transplantation med A dvagraf for at sikre tilstrækkelig eksponering for lægemidlet i den umiddelbare posttransplantationsperiode. I betragtning af den lave clearance af tacrolimus, kan Advagrafs steady state i tilfælde af dosisjustering ikke forekomme før efter flere dage.

Immunsuppression skal opretholdes for at undgå afstødning af transplantatet; Derfor kan ingen begrænsning af varigheden af ​​den orale behandling gives.

Forebyggelse af transplantatafvisning

Behandling med Advagraf starter ved 0, 20-0, 30 mg / kg / dag, en gang om dagen om morgenen. Behandlingen bør begynde senest 24 timer efter transplantationen.

Generelt reduceres doseringen af ​​Advagraf i posttransplantationsperioden. Det er i nogle tilfælde muligt at afbryde anden samtidig immunosuppressiv behandling og at anvende Advagraf som monoterapi. Ændringer i patientens tilstand efter transplantation kan ændre farmakokinetikken af ​​tacrolimus og kan kræve efterfølgende dosisjusteringer.


Forebyggelse af hepatisk transplantatafvisning

Behandling med Advagraf starter ved 0, 10-0, 20 mg / kg / dag, en gang om dagen om morgenen. Behandlingen bør begynde ca. 12 til 18 timer efter transplantationen.

Generelt reduceres doseringen af ​​Advagraf i posttransplantationsperioden. Det er i nogle tilfælde muligt at afbryde anden samtidig immunosuppressiv behandling og at anvende Advagraf som monoterapi. Forbedring af patientens tilstand efter transplantation kan ændre farmakokinetikken af ​​tacrolimus og kan kræve efterfølgende dosisjusteringer.

Advagraf substitution af patienter under Prograf

Advagraf-substitution en gang dagligt hos transplantationspatienter, der opretholdes ved dosering af Prograf-kapsler to gange dagligt, bør baseres på en samlet daglig dosis på 1: 1 (mg: mg). Advagraf skal gives om morgenen.

I stabile patienter, der blev konverteret fra Prograf kapsler (to gange dagligt) til Advagraf (en gang dagligt) baseret på en total daglig dosis på 1: 1 (mg: mg), var systemisk eksponering for takrolimus (AUC 0 -24 ) for Advagraf var ca. 10% lavere end Prografs. Forholdet mellem resterende koncentrationer af tacrolimus (C 24 ) til systemisk eksponering (AUC 0-24 ) for Advagraf svarer til Prografs. Ved udskiftning af Prograf kapsler med Advagraf skal restkoncentrationerne af tacrolimus måles inden udskiftning og inden for to uger efter substitution. Efter udskiftning skal resterende koncentrationer af tacrolimus overvåges, og om nødvendigt skal dosisjusteringer foretages for at opretholde en lignende systemisk eksponering. Dosisjusteringer skal foretages for at sikre, at lignende systemisk eksponering opretholdes.


Udskiftning af ciclosporin med takrolimus

Øget overvågning anbefales ved udskiftning af en ciclosporinbaseret protokol med en takrolimusbaseret protokol (se afsnit Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brug og interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion ) . Samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus anbefales ikke. Behandling med Advagraf bør påbegyndes under hensyntagen til ciclosporinblodniveauet og patientens kliniske status. Administration bør forsinkes i tilfælde af høje blodkoncentrationer af ciclosporin. I praksis bør tacrolimusbehandling påbegyndes 12-24 timer efter seponering af ciclosporin. Overvågningen af ​​ciclosporin-blodkoncentrationer bør fortsætte efter substitutionen, da clearance af ciclosporin kan modificeres.

Behandling af allogent transplantatafstødning

Forøgelse af doseringen af ​​tacrolimus, administration af yderligere doser af kortikosteroider og indførelse af korte kurser af monoklonale eller polyklonale antistoffer er blevet anvendt til behandling af afstødningsepisoder. I tilfælde af tegn på toksicitet, såsom alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.8 ), kan det være nødvendigt at reducere dosen af ​​Advagraf.

Behandling af allogent transplantatafstødning efter nyre- eller hepatisk transplantation Hvis en anden immunosuppressant udskiftes fra Advagraf en gang dagligt, bør behandlingen påbegyndes ved den anbefalede indledende orale dosis til forebyggelse af transplantatafstødning henholdsvis ved nyre- og levertransplantation. .

Behandling af allogen transplantatafstødning efter hjerte-transplantation

Hos voksne patienter, der omdannes til Advagraf, skal en første oral dosis på 0, 15 mg / kg / dag administreres en gang om dagen om morgenen.

Behandling af allogen transplantatafstødning efter transplantation af andre transplantater
Selvom der ikke er klinisk erfaring med Advagraf ved lunge-, pancreas- eller tarmtransplantation, blev Prograf anvendt ved indledende orale doser på 0, 10 - 0, 15 mg / kg / dag ved lungetransplantation, fra 0, 2 mg / kg / dag ved pankreatisk transplantation og 0, 3 mg / kg / dag i tarmtransplantation.


Overvågning af lægemiddelterapi

Doseringen skal primært baseres på klinisk vurdering af tegn på afvisning og tolerance for hver patient under anvendelse af overvågning af resterende koncentrationer af tacrolimus på helblod.


For at hjælpe med at optimere doseringen er der flere immunoassayteknikker til rådighed til bestemmelse af tacrolimuskoncentrationer i helblod. Sammenligningen af ​​koncentrationerne beskrevet i litteraturen med de individuelle værdier, der observeres i klinisk praksis, bør vurderes med forsigtighed og under hensyntagen til den anvendte doseringsmetode. I klinisk praksis overvåges i øjeblikket overvågningen af ​​helblodkoncentrationer ved hjælp af immunanalysemetoder. Forholdet mellem resterende koncentrationer af tacrolimus (C 24 ) og systemisk eksponering (AUC 0-24) er ens mellem de to Advagraf- og Prograf-formuleringer.


Resterende helblodkoncentrationer af tacrolimus bør overvåges posttransplantation. Blodniveauet af takrolimus bør derfor bestemmes cirka 24 timer efter den sidste dosis Advagraf og lige før næste dosis. Hyppig monitorering af restniveauer i de første to uger efter transplantation anbefales, efterfulgt af regelmæssig overvågning under vedligeholdelsesbehandling. Restkoncentrationer af tacrolimus bør også overvåges nøje efter Advagrafs substitution af Prograf til alle dosisjusteringer, efter ændringer i den immunosuppressive protokol eller efter samtidig administration af stoffer, der kan påvirke tacrolimus koncentrationen af ​​helblod. tacrolimus (se afsnittet Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion ). Periodiciteten af ​​koncentrationsovervågning bør baseres på klinisk status. På grund af den lave clearance af tacrolimus, kan der i tilfælde af Advagraf dosisjustering kun måles steady state kun efter flere dage.


Data fra kliniske undersøgelser tyder på, at når de resterende blodkoncentrationer af tacrolimus holdes under 20 ng / ml, kan de fleste patienter behandles effektivt. Det er nødvendigt at overveje patientens kliniske tilstand ved tolkning af produktkoncentrationer i helblod. I klinisk praksis varierer restkoncentrationer af helblod generelt mellem 5-20 ng / ml hos levertransplantationsmodtagere og 10-20 ng / ml hos patienter med nyre- og hjertetransplantation i den umiddelbare posttransplantationsperiode. Under vedligeholdelsesbehandling ligger blodniveauer generelt fra 5-15 ng / ml hos lever-, nyre- og hjerte-transplantationsmodtagere.

Særlige populationer af patienter Hepatisk insufficiens

En dosisreduktion kan være påkrævet hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion for at opretholde de tilbageværende blodniveauer af tacrolimus inden for det anbefalede område.

Nyreinsufficiens

Da tacrolimus farmakokinetik ikke påvirkes af nyrefunktionen (se pkt. 5.2 ), er der ikke behov for dosisjustering. På grund af tacrolimus nephrotoxiske potentiale anbefales det imidlertid, at nyrefunktionen overvåges nøje (herunder serumkreatinin, kreatininclearance og overvågning af urinflow).


etnisk gruppe

Sammenlignet med kaukasiske patienter kan sorte patienter kræve højere doser af tacrolimus for at opnå lignende restkoncentrationer.


køn

Aktuelle data viser ikke, at mænd og kvinder kræver forskellige doser for at opnå lignende restniveauer.


Ældre befolkning

Aktuelt tilgængelige data viser ikke behovet for dosisjustering i ældre populationer.


Pædiatrisk population

Advagrafs sikkerhed og effektivitet hos børn under 18 år er ikke blevet fastslået. Begrænsede data er tilgængelige, men der kan ikke gives doseringsanbefalinger.


Indgivelsesmåde

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus taget en gang dagligt. Det anbefales at administrere den daglige oral dosis Advagraf en gang om dagen om morgenen. Advagraf Langvarig-frigivelse Kapsler skal tages straks efter fjernelse fra blisterpakningen. Patienter skal advares for ikke at sluge tørremidlet. Kapslerne skal sluges hel med en væske (helst vand). Generelt bør Advagraf tages på tom mave eller mindst 1 time før eller 2 til 3 timer efter et måltid for at tillade maksimal absorption (se afsnittet Farmakokinetiske egenskaber ). En savnet dosis om morgenen skal tages så hurtigt som muligt samme dag. En dobbelt dosis bør ikke tages næste morgen.


For patienter, der ikke kan tage orale lægemidler i den umiddelbare posttransplantationsperiode, kan tacrolimusbehandling initieres intravenøst ​​(se produktresuméet af Prograf 5 mg / ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning). dosen på ca. 1/5 af den anbefalede orale dosis til den tilsvarende indikation.

Mod indikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller et af de hjælpestoffer, der er anført under sammensætning
Overfølsomhed overfor andre makrolider

Advagraf bivirkninger

Profilen af ​​bivirkninger forbundet med immunosuppressiv terapi er ofte vanskelig at etablere på grund af den underliggende patologi og samtidig anvendelse af mange andre lægemidler.

De hyppigst rapporterede bivirkninger (forekommer hos> 10% af patienterne) er tremor, nyrefunktionsabnormiteter, hyperglykæmi, diabetes mellitus, hyperkalæmi, infektioner, hypertension og søvnløshed.


Hyppigheden af ​​bivirkninger er defineret som følger: Meget almindelig (≥1 / 10); hyppige (≥ 1/100, <1/10); usædvanlig (≥ 1/1000, <1/100); sjældne (≥ 1/10 000, <1/1000); meget sjælden (<1 / 10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). Inden for hver frekvensgruppe skal bivirkninger præsenteres efter faldende sværhedsgrad.


Infektioner og parasitter

Som hos andre potente immunosuppressive midler, har patienter, der får takrolimus, ofte en øget risiko for infektioner (viral, bakteriel, svampe, protozoal). Udviklingen af ​​eksisterende infektionssygdomme kan forværres. Generelle eller lokaliserede infektioner kan udvikle sig.

Tilfælde af BK-virusnefropati samt tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) fra JC-virus er blevet rapporteret hos patienter behandlet med immunosuppressiva, herunder Advagraf.


Godartede, ondartede og uspecificerede tumorer

Patienter, der får immunosuppressiv behandling, har en øget risiko for at udvikle maligne tumorer. Både godartede og ondartede tumorer, herunder EBV-associerede lymfoproliferative syndromer og hudkræft, er blevet rapporteret i forbindelse med takrolimusbehandling.


Blod og lymfatiske sygdomme

Hyppig: anæmi, trombocytopeni, leukopeni, erythrocytabnormiteter, leukocytose
Ikke almindelig: koagulopatier, pancytopeni, neutropeni, koagulationsabnormiteter og blødningstid
Sjælden: idiopatisk thrombocytopenisk purpura, hypoprothrombinæmi
Ikke kendt: Erythroblastopeni, Agranulocytose, Hæmolytisk anæmi ervervet.


Immunsystemet lidelser

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der får takrolimus (se advarsler og forholdsregler ).


Endokrine lidelser
Sjælden: hirsutisme


Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: diabetes mellitus, hyperglykæmi, hyperkalæmi

Hyppig: anoreksi, metabolisk acidose, andre elektrolytabnormiteter, hyponatriæmi, overbelastning af væske, hyperuricæmi, hypomagnesæmi, hypokalæmi, hypocalcæmi, nedsat appetit, hypercholesterolemi, hyperlipidæmi, hypertriglyceridæmi, hypofosfatæmi

Ikke almindelig: dehydrering, hypoglykæmi, hypoproteinæmi, hyperphosphatemia


Psykiske lidelser
Meget almindelig: søvnløshed

Almindelig: forvirring og desorientering, depression, tegn på angst, hallucinationer, psykiske lidelser, deprimeret humør, humørsygdomme, mareridt
Ikke almindelig: Psykotiske lidelser


Nervesystemet

Meget almindelig: hovedpine, tremor

Hyppig: nervesystemet, konvulsioner, bevidsthedsforstyrrelser, perifere neuropatier, svimmelhed, paræstesi og dysæstesi, forringet skrivning

Ikke almindelig: encefalopati, blødning i hjernen og slagtilfælde, koma, tale og sproglidelser, lammelse og parese, amnesi

Sjælden: hypertoni

Meget sjælden: myastheni


Øjneforstyrrelser

Almindelig: øjenlidelser, sløret syn, fotofobi

Ikke almindelig: katarakt
Sjælden: blindhed


Affektioner af øret og labyrinten

Hyppig: Tinnitus

Ikke almindelig: hypoacusis

Sjælden: sensorineural døvhed

Meget sjælden: Hørselsforstyrrelser


Hjertesygdomme

Hyppig: iskæmisk koronararteriesygdom, takykardi

Ikke almindelig: hjertesvigt, ventrikulære arytmier og hjertestop, supraventrikulære arytmier, kardiomyopatier, EKG-abnormiteter, ventrikulær hypertrofi, hjertebanken, puls- og hjertefrekvensabnormiteter

Sjælden: perikardieudslæt

Meget sjælden: Ekkokardiogramabnormiteter, QT-forlængelse ved elektrokardiogram, torsades de pointes


Vaskulære lidelser

Meget almindelig: hypertension

Hyppige: tromboemboliske og iskæmiske hændelser, hypotensive vaskulære lidelser,

blødninger, perifer vaskulær sygdom
Ikke almindelig: dyb venetrombose af en lem, sammenbrud, infarkt


Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

Hyppige: lunge parenkymale lidelser, dyspnø, pleural effusion, hoste, faryngitis, overbelastning og nasal inflammation
Ikke almindelig: Åndedrætssvigt, Åndedrætssygdom, Astma
Sjælden: akut åndedrætsbesvær


Gastrointestinale sygdomme

Meget almindelig: diarré, kvalme

Gastrointestinale tegn og symptomer, opkastning, gastrointestinale og mavesmerter, gastrointestinal inflammation, gastrointestinal blødning, sårdannelse og perforering af fordøjelseskanalen, ascites, stomatitis og ulceration, forstoppelse, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, meteorisme og oppustethed, løs afføring

Ikke almindelig: akut og kronisk pankreatitis, peritonitis, hyperamylasæmi, paralytisk ileus, gastroøsofageal reflux, gastrisk tømning

Sjælden: pancreas pseudocyst, subtil

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Unormale leverfunktionstest

Hyppige: galdevejsforstyrrelser, hepatocellulære læsioner og hepatitis, cholestase og gulsot

Sjælden: hepatisk veno-okklusiv sygdom, trombose i leverarterien

Meget sjælden: leversvigt

Hud- og underhudssygdomme

Hyppig: udslæt, kløe, alopeci, acne, svedtendens

Ikke almindelig: dermatitis, lysfølsomhed

Sjælden: Bullous erythroderma med epidermolyse (Lyells syndrom)

Meget sjælden: Stevens-Johnson syndrom

Muskuloskeletale og systemiske lidelser

Hyppig: artralgi, rygsmerter, muskelkramper, lemmer smerter

Ikke almindelig: fælles lidelser

Nyrer og urinveje

Meget almindelig: Nyrefunktions abnormiteter
Almindelig: Nyresvigt, akut nyresvigt, giftig nefropati, nyretubulær nekrose, urinveje, oliguri, urinblære og urethral symptomer

Ikke almindelig: hæmolytisk uremisk syndrom, anuria
Meget sjælden: nefropati, hæmoragisk blærebetændelse

Forstyrrelser af reproduktive organer og bryst

Ikke almindelig: dysmenoré og livmoderblødning

Generelle lidelser og reaktioner på administrationsstedet

Hyppig: feber, smerte og ubehag, asteni, ødem, ændringer i opfattelsen af ​​kropstemperatur, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet, vægtforøgelse

Ikke almindelig: vægttab, influenzalignende status, forhøjet blod lactat dehydrogenase, følelse af ondt, følelse af ubehag, flerorganisk svigt, brysttæthed, intolerance over for varmt og koldt

Sjælden: fald, sår, tæthed i brystet, nedsat mobilitet, tørst

Meget sjælden: stigning i fedtvæv

Skader, forgiftninger og proceduremæssige komplikationer
Almindelig: primær graft dysfunktion

Medikationsfejl, herunder utilsigtet, utilsigtet eller uadviseret substitution mellem tacrolimusholdige vedvarende frigivelse og formuleringer med forsinket frigivelse, er blevet observeret. Der er rapporteret om en række associerede transplantationsorganafvisnings tilfælde (frekvensen kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Rapportering af formodede bivirkninger

Rapporteringen af ​​formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig. Det giver mulighed for løbende overvågning af fordelings / risikofaktor for lægemidlet. Sundhedsfagfolk rapporterer eventuelle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem - se bilag V.

Populære Indlæg