VOTUBIA 10 mg

Generisk lægemiddel af den terapeutiske klasse: Onkologi og hæmatologi
aktive ingredienser: Everolimus
laboratorium: Novartis Europharm Ltd

tablet
Æske med 3 blisterpakninger på 10
Alle former

indikation

Renal angiomyolipom associeret med tuberøs sklerose af Bourneville (STB)

Votubia er indiceret hos voksne med nerve angiomyolipom forbundet med tuberøs sklerose af Bourneville (STB), der er i risiko for komplikationer (baseret på risikofaktorer som tumorstørrelse eller forekomst af aneurysm eller flere eller bilaterale tumorer), men kræver ikke øjeblikkelig operation.

Effektivitet er blevet påvist ved analysen af ​​variationen i summen af ​​mængderne af angiomyolipomer.

Giant celle subependymal astrocytom (SEGA) associeret med tuberøs sklerose af Bourneville (STB)

Votubia er indiceret hos patienter med gigcelle-subependymal astrocytom (SEGA) associeret med tuberøs sklerose af Bourneville (STB), der kræver terapeutisk indgriben, men er ikke kandidater til kirurgisk resektion af SEGA.

Effektivitet er blevet påvist ved analysen af ​​SEGA volumenvariation. Andre kliniske fordele, såsom forbedring af symptomer relateret til sygdommen, er ikke blevet påvist.

Dosering VOTUBIA 10 mg tabletkasse med 3 blisterpakninger med 10

Behandling med Votubia bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med STB og farmakologisk terapeutisk overvågning.

dosering

Renal angiomyolipom forbundet med STB


Den anbefalede dosis er 10 mg Everolimus en gang dagligt.

SEGA forbundet med en STB

Nøje overvågning af plasmakoncentration kan være nødvendig for at opnå den optimale terapeutiske effekt. Doserne, som vil blive tolereret og effektive, varierer mellem patienterne. Samtidig antiepileptisk behandling kan ændre metabolismen af ​​everolimus og bidrage til denne variabilitet (se afsnittet Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion ).

Doseringen fastlægges individuelt på basis af kroppens overfladeareal (SC) ved anvendelse af Dubois-formlen, hvor vægten (P) udtrykkes i kilo og højden (T) udtrykkes i centimeter:

SC = (P 0, 425 x T 0, 725 ) x 0, 007184

Den anbefalede initialdosis af Votubia til behandling af patienter med SEGA er 4, 5 mg / m 2 . Forskellige doser af Votubia tabletter kan kombineres for at opnå den ønskede dosis.

Restkoncentrationen af ​​everolimus i helblod bør bestemmes ca. 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen. Doseringen bør justeres for at opnå en restkoncentration på 5 til 15 ng / ml. Dosis kan øges for at nå en målkoncentration for optimal effektivitetstolerance.

Doseringsanbefalingerne til børn med SEGA er de samme som for den voksne befolkning med SEGA, bortset fra patienter med nedsat leverfunktion (se afsnittet "nedsat leverfunktion" nedenfor og afsnit om farmakokinetiske egenskaber ).

Volumet af astrocytomet bør vurderes ca. 3 måneder efter indledningen af ​​Votubia-behandlingen, idet der tages hensyn til efterfølgende dosisjusteringer variationerne i tumorvolumenet, den tilsvarende restkoncentration og tolerancen.

Når en stabil dosis er opnået, skal restkoncentrationen overvåges hver tredje til seks måneder hos patienter med kropsoverfladeareal eller hver 6-12 måneder hos patienter med stabilt kropsoverflade overalt varighed af behandlingen.

Hvis en dosis savnes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men tage den normale dosis, der ordineres ved næste dosis.

Dosisjusteringer på grund af uønskede virkninger

Forvaltning af mistanke om alvorlige og / eller uacceptable bivirkninger kan kræve dosisreduktion og / eller midlertidig seponering af Votubia-terapi. Dosisjustering er normalt ikke nødvendig for bivirkninger af grad 1. Hvis en dosisreduktion er påkrævet, er den anbefalede dosis cirka 50% lavere end den tidligere indgivne daglige dosis. For dosisreduktioner under den laveste disponible dosis bør hver anden dag overvejes.

Tabel 1 opsummerer dosisjusteringsanbefalinger til specifikke bivirkninger (se også advarsler og forholdsregler ).

Bivirkning

Alvorlighed 1

Tilpasning af dosen af ​​Votubia

Ikke-infektiøs pneumonitis

Lønklasse 2

Overvej seponering af behandlingen, indtil symptomerne forbedres til Grade ≤ 1.

Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den daglige dosis, der tidligere blev indgivet.

Stop behandlingen i mangel af genopretning inden for 4 uger. 4 uger forsinkelse.

Lønklasse 3

Afbryd Votubia, indtil symptomerne løser Grade ≤ 1.

Overvej optagelsen af ​​Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den tidligere indgivne daglige dosis. Hvis grad 3-toksicitet ses igen, overveje at stoppe behandlingen.

Lønklasse 4

Stop Votubia.

stomatitis

Lønklasse 2

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til grad ≤ 1. Genindfør Votubia i samme dosis. I tilfælde af gentagelse af Grade 2 stomatitis, afbryd behandlingen indtil genopretning til Grade ≤ 1. Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den tidligere indgivne daglige dosis.

Lønklasse 3

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til grad ≤ 1. Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den tidligere indgivne daglige dosis.

Lønklasse 4

Stop Votubia.

Andre ikke-hæmatologiske toksiciteter (undtagen metaboliske hændelser)

Lønklasse 2

Hvis toksicitet er acceptabel, er der ikke behov for dosisjustering.

Hvis toksiciteten bliver uacceptabel, afbrydes behandlingen midlertidigt indtil genopretning til grad ≤ 1. Genindfør Votubia i samme dosis.

I tilfælde af gentagelse af grad 2-toksicitet afbrydes Votubia indtil genopretning til grad ≤ 1.

Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den daglige dosis, der tidligere var lavere end den daglige dosis, der tidligere blev indgivet. administreret.

Lønklasse 3

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til grad ≤ 1. Overvej genoptagelse af Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den tidligere indgivne daglige dosis. Hvis grad 3-toksicitet ses igen, overveje at stoppe behandlingen.

Lønklasse 4

Stop Votubia.

Metaboliske hændelser (fx hyperglykæmi, dyslipidæmi)

Lønklasse 2

Ingen dosisjustering er nødvendig.

Lønklasse 3

Afbryd behandlingen midlertidigt.

Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den daglige dosis, der tidligere blev indgivet.

Lønklasse 4

Stop Votubia.

trombocytopeni

Lønklasse 2

(<75, ≥ 50x10 9 / l)

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til Grade ≤ 1 (≥ 75x10 9 / l). Genindfør Votubia i samme dosis.

Grade 3 & 4 (<50x10 9 / l)

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til Grade ≤ 1 (≥ 75x10 9 / l). Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den daglige dosis, der tidligere blev indgivet.

neutropeni

Lønklasse 2

(≥ 1x109 / l)

Ingen dosisjustering er nødvendig.

Grade 3 (<1, > 0, 5x10 9 / l)

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til grad ≤ 2 (≥ 1x10 9 / l). Genindføre

Votubia i samme dosis.

Grade 4 (<0, 5x10 9 / l)

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til grad ≤ 2 (≥ 1x10 9 / l). Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den daglige dosis, der tidligere blev indgivet.

Febril neutropeni

Lønklasse 3

Afbryd behandlingen midlertidigt indtil genopretning til Grade ≤ 2 (≥ 1, 25x10 9 / l) og ingen feber.

Genindfør Votubia i en dosis ca. 50% lavere end den daglige dosis, der tidligere blev indgivet.

Lønklasse 4

Stop Votubia.

1 Karakterer evalueret i henhold til den internationale kliniske klassifikationsskala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 af National Cancer Institute (NCI)

Terapeutisk overvågning

Terapeutisk overvågning af everolimus blodkoncentrationer ved anvendelse af en valideret assay teknik er obligatorisk hos patienter behandlet for SEGA. Restkoncentrationer bør bestemmes ca. 2 uger efter den første dosis efter en dosis eller doseringsform ændres efter initiering eller ændring af samtidig behandling med CYP3A4 induktorer eller hæmmere (se afsnittene Advarsler og forsigtighedsregler for brug og interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion ) eller efter ændringer i leverfunktionen (Child-Pugh) (se "Nedsat leverfunktion" nedenfor og sektion Farmakokinetiske egenskaber ).

Terapeutisk opfølgning af everolimus blodkoncentrationer ved anvendelse af en valideret analyseteknik er en mulighed at overveje hos patienter behandlet for renal angiomyolipom forbundet med STB (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber ) efter initiering eller modifikation. samtidig behandling med inducere eller CYP3A4 hæmmere (se advarsler og forsigtighedsregler og interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion ) eller efter ændringer i leverfunktionen (Child-Pugh ) (se "Levertilfælde" nedenfor og sektion Farmakokinetiske egenskaber ).

Den samme doseringsteknik og det samme laboratorium bør om muligt anvendes til terapeutisk overvågning under hele behandlingen.

Særlige populationer

Ældre patienter (≥ 65 år)

Ingen dosisjustering er nødvendig (se pkt. 5.2 ).

Nyreinsufficiens

Ingen dosisjustering er nødvendig (se pkt. 5.2 ).

Leverinsufficiens

Patienter med renal angiomyolipom forbundet med STB:

• Mild nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A): Den anbefalede dosis er 7, 5 mg dagligt.

• Moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B): Den anbefalede dosis er 5 mg daglig.

• Alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C): Votubia anbefales kun, hvis den ønskede fordel opvejer risikoen. I dette tilfælde bør en dosis på 2, 5 mg dagligt ikke overskrides (se afsnit Advarsler og forsigtighedsregler og farmakokinetiske egenskaber ).

Dosisjusteringer skal foretages i tilfælde af ændring i patientens leverstatus (Child-Pugh klasse) under behandlingen.

Patienter med SEGA i forbindelse med STB:
Patienter <18 år:

Votubia anbefales ikke til patienter <18 år med SEGA og nedsat leverfunktion.

Patienter ≥ 18 år:

• Mild nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class A): 75% af den anbefalede initialdosis baseret på kropsoverfladeareal (afrundet til nærmeste dosis)

• Moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B): 25% af den anbefalede startdosis beregnet fra SC (afrundet til nærmeste dosis)

• Alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C): Anbefales ikke

Restkoncentrationer af everolimus i helblod bør vurderes ca. 2 uger efter ændringer i leverfunktionen (Child-Pugh).

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af ​​Votubia hos børn i alderen 0 til 18 år med renal angiomyolipom forbundet med STB i fravær af SEGA er ikke blevet fastslået. Ingen data til rådighed.

Sikkerheden og effekten af ​​Votubia hos børn under 1 år med SEGA i forbindelse med STB er ikke blevet fastslået. Ingen data til rådighed.

Risikoen for stunting / udvikling i tilfælde af langvarig behandling er ikke kendt (se pkt.

Indgivelsesmåde

Votubia bør indtages oralt en gang om dagen på samme tid hver dag, med eller uden mad stadigt (se afsnittet Farmakokinetiske egenskaber ). Votubia tabletter skal sluges hel med et glas vand. Tabletterne må ikke tygges eller knuses. For STB-patienter med SEGA, der ikke kan sluge tabletter, kan Votubia-tabletterne helt opløses i et glas indeholdende ca. 30 ml vand med forsigtig omrystning. Tabletterne (tabletterne) er fuldstændigt desintegreret (ca. 7 minutter) umiddelbart inden lægemidlet tages. Efter at have suspenderet suspensionen, skal eventuelle rester opløses i samme mængde vand og sluges (se afsnittet Farmakokinetiske egenskaber ).

Farmaceutisk formændring

Votubia fås i to farmaceutiske former: tabletter og dispergerbare tabletter. Votubia tabletter og Votubia dispergerbare tabletter må ikke anvendes indbyrdes. Begge doseringsformer bør ikke kombineres for at opnå den ønskede dosis. Det er nødvendigt at anvende en af ​​de farmaceutiske former eller den anden.

Når dosisformen ændres, skal dosis indstilles til nærmeste doseringsform dosis i milligram, og restkoncentrationen af ​​everolimus skal vurderes ca. 2 uger senere (se "Terapeutisk overvågning" ovenfor).

Mod indikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, til andre rapamycinderivater eller til et eller flere af hjælpestofferne anført under sammensætning .

Bivirkninger Votubia

Tolerans Profiloversigt

To pivotale fase III, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser og et fase II-studie etablerede Votubia's sikkerhedsprofil.

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Dette var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret fase III undersøgelse af everolimus (n = 79) versus placebo (n = 39) hos patienter med enten STB plus renal angiomyolipom (n = 113) eller sporadisk lymfhangioleiomyomatose (AML) plus renal angiomyolipom (n = 5). Medianvarigheden af ​​blindet studiebehandling var 48, 1 uger (intervall 2 til 115) hos patienter, der fik Votubia og 45, 0 uger (intervall 9 til 115) hos dem, der fik placebo. Der blev ikke observeret nogen forskel mellem de to arme i forhold til andelen af ​​patienter, der afbrudte undersøgelsen på grund af AE'er (2, 5% på everolimus vs 2, 6% på placebo).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): Dette var en randomiseret, dobbeltblind, fase III-kontrolleret undersøgelse af everolimus (n = 78) versus placebo (n = 39) hos patienter med en SEGA, alle aldre. Medianvarigheden af ​​blindet studiebehandling var 52, 2 uger (intervall 24 til 89) hos patienter, der fik Votubia og 46, 6 uger (intervall 14 til 88) hos dem, der fik placebo. Ingen patient stoppede studiemedicinet på grund af AE.

• CRAD001C2485: Dette var et potentielt åbent fase II studie i en everolimusarm hos patienter med SEGA (n = 28). Fra datoen for dataindsamlingsstedet var 16 af de 28 patienter med SEGA blevet udsat for everolimus i en periode på 45 måneder eller længere.

De mest almindelige bivirkninger (incidens ≥ 1/10 og antaget af investigatøren om at være behandlingsrelaterede) fra poolede sikkerhedsdata er (i faldende rækkefølge): stomatitis, infektion i øvre luftveje og hyperkolesterolæmi.

De mest almindelige grad 3-4 bivirkninger (incidens ≥ 1%) var stomatitis, neutropeni, amenoré og viral gastroenteritis. Karakterer følger CTCAE Version 3.0 klassifikation.

Tabuleret resumé af bivirkninger

Tabel 3 viser forekomsten af ​​bivirkninger baseret på poolede data fra patienter, der fik everolimus i disse tre undersøgelser i STB (herunder dobbeltblind studie og åben forlængelsesundersøgelse, hvis det er relevant). ). Bivirkninger er præsenteret i henhold til MedDRA organsystemklasser. Frekvenskategorier blev defineret i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); hyppige (≥ 1/100, <1/10); usædvanlig (≥ 1/1000, <1/100); sjældne (≥ 1/10 000, <1/1 000, meget sjældne (<1 / 10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data) Inden for hver frekvensgruppe er bivirkninger er præsenteret i faldende rækkefølge af sværhedsgrad.

Tabel 3 Bivirkninger Rapporteret i STB-studier

Infektioner og parasitter

Meget almindelig

Infektion i det øvre luftveje

hyppig

Bihulebetændelse, otitis media, nasopharyngitis, urinvejsinfektion, pharyngitis, cellulitis, lungebetændelse, viral gastroenteritis, streptokoksfaryngitis

ualmindeligt

Helvedesild, viral bronkitis

Blod og lymfatiske sygdomme

fr gende

Anæmi, neutropeni, leukopeni, trombocytopeni, lymfopeni

Immunsystemet lidelser

ualmindeligt

overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

hyperkolesterolæmi

hyppig

Nedsat appetit, hyperlipidæmi, hypophosphatemia, hypertriglyceridæmi

Psykiske lidelser

ualmindeligt

Søvnløshed, aggressivitet

Nervesystemet

hyppig

Hovedpine, dysgeusi

Vaskulære lidelser

hyppig

hypertension

Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

hyppig

Hoste, epistaxis

ualmindeligt

lungebetændelse

Gastrointestinale sygdomme

Meget almindelig

Stomatitis har

hyppig

Diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter, smerter i mundhulen, flatulens, forstoppelse, gastritis, gingivitis

Hud- og underhudssygdomme

hyppig

Acne, udslæt b, acneiform dermatitis, tør hud, kløe, alopeci

ualmindeligt

angioødem

Muskuloskeletale og systemiske lidelser

ualmindeligt

rhabdomyolyse

Nyrer og urinveje

hyppig

proteinuri

Forstyrrelser af reproduktive organer og bryst

hyppig

Amenoré, uregelmæssig menstruation, forsinket menstruation, menorrhagi, vaginal blødning, cyster i æggestokkene

Generelle lidelser og reaktioner på administrationsstedet

hyppig

Træthed, feber, irritabilitet

undersøgelser

hyppig

Forøgede blodniveauer af lactat dehydrogenase, forhøjede blodniveauer af luteiniserende hormon, vægttab

ualmindeligt

Øgede blodniveauer af follikelstimulerende hormon

a Inkluderer (meget almindelig) stomatitis, mavesår, (almindelig) stomatitis og (sjælden) gingival smerte, glossitis, sårdannelse af læberne.

b Inkluderer (hyppig) udslæt og (sjældent) erytem, ​​erytem udslæt, makulært udslæt, makulopapulært udslæt, generaliseret udslæt.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I kliniske forsøg har everolimus været forbundet med alvorlige tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder fatale udfald. Reaktivering af infektioner er en forventet reaktion under immunosuppressionsfasen.

Everolimus er i kliniske undersøgelser og spontane rapporter i markedsføringsfasen blevet associeret med tilfælde af nyresvigt (herunder fatale udfald), proteinuri og øget serumkreatinin. Overvågning af nyrefunktionen anbefales (se afsnit Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ).

I kliniske undersøgelser har everolimus været forbundet med hæmoragiske hændelser. I sjældne tilfælde er der observeret et dødelig udfald i onkologi (se advarsler og forholdsregler ). Der er ikke rapporteret alvorlige tilfælde af nyreblødning i en STB.

Andre relevante bivirkninger observeret i kliniske studier på onkologi og spontane rapporter i kommercialiseringsfasen var hjertesvigt, lungeemboli, dyb venetrombose, svækket sårheling og hyperglykæmi.

Pædiatrisk population

I den pivotale fase II undersøgelse var 22 af de 28 patienter med SEGA under 18 år og i den pivotale fase III undersøgelse, var 101 af de 117 patienter med SEGA under 18 år. I fase III-studiet var hyppigheden, typen og sværhedsgraden af ​​bivirkninger observeret hos børn og unge generelt de samme som hos voksne, med undtagelse af infektioner, der blev rapporteret hyppigere, især hos børn under 3 år.

ældre

Ved sammenlægning af tolerancedata i onkologi var 37% af patienterne behandlet med everolimus over 65 år gamle. Antallet af patienter med en bivirkning, der førte til seponering af everolimus var højere hos patienter over 65 (23% vs. 14%). De mest almindelige bivirkninger, der førte til ophør, var pneumopatier, træthed, dyspnø og stomatitis.

Rapportering af formodede bivirkninger

Rapporteringen af ​​formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig. Det giver mulighed for løbende overvågning af fordelings / risikofaktor for lægemidlet. Sundhedsfagfolk rapporterer eventuelle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem - se bilag V.

Populære Indlæg