XALKORI 250 mg

Generisk lægemiddel af den terapeutiske klasse: Onkologi og hæmatologi
aktive ingredienser: Crizotinib
laboratorium: Pfizer

kapsel
æske med 6 puder af 10
Alle former

indikation

XALKORI er indiceret til behandling i første linje af voksne patienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) -positive og avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

XALKORI er indiceret til behandling af voksne patienter, der har modtaget mindst en forudgående behandling af anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv og avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Dosering XALKORI 250 mg kapselkasse med 6 tabletter på 10

XALKORI er indiceret til behandling i første linje af voksne patienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) -positive og avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

XALKORI er indiceret til behandling af voksne patienter, der har modtaget mindst en forudgående behandling af anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv og avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Mod indikationer

Overfølsomhed over for crizotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført under sammensætning .
Alvorlig nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.2), se afsnittet Dosering og indgivelsesmåde, Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og bivirkninger .

Xalkori bivirkninger

Tolerans Profiloversigt

De nedenfor beskrevne data afspejler XALKORI-eksponeringen af ​​1.669 patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC, der deltog i 2 randomiserede fase 3-studier (studier 1007 og 1014) og 2 enkeltarmstudier (undersøgelser 1001 og 1005). ) (se afsnittet Farmakodynamiske egenskaber ). Disse patienter fik en initial oral dosis på 250 mg to gange dagligt kontinuerligt. I undersøgelse 1014 var medianvarigheden af ​​behandlingen 47 uger hos patienter med crizotinibarm (N = 171); Det var 23 uger hos patienter, der skiftede fra kemoterapi arm til crizotinib arm (N = 109). I undersøgelse 1007 var medianvarigheden af ​​behandlingen 48 uger hos patienter med crizotinib-arm (N = 172). Denne medianvarighed af behandlingen var 57 uger i undersøgelse 1001 (N = 154) og 45 uger i undersøgelse 1005 (N = 1, 063).

De alvorligste bivirkninger, der er observeret hos patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC, er: hepatotoksicitet, PID, neutropeni og QT forlængelse (se advarsler og forsigtighedsregler ). De mest almindeligt observerede bivirkninger (≥ 25%) hos patienter med ALK-positiv NSCLC er: nedsat syn, kvalme, diarré, opkastning, ødem, forstoppelse, øget transaminaser, nedsat appetit, træthed, svimmelhed og neuropati.

Tabel over bivirkninger

Tabel 3 viser de bivirkninger, der blev observeret hos 1669 patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC, der fik crizotinib i 2 randomiserede fase 3-studier (1007 og 1014) og 2 enkeltarms kliniske forsøg (1001 og 1005). ) (se afsnittet Farmakodynamiske egenskaber ).

De mest almindelige bivirkninger (≥3% uanset årsagen) i forbindelse med seponering var: neutropeni (11%), øgede transaminaser (7%), opkastning (5%) og kvalme (4%). %). De mest almindelige bivirkninger (≥ 3% uanset årsagen) forbundet med et fald i doseringen var: transaminaseforhøjelser (4%) og neutropeni (4%). Bivirkninger (alle årsager) var ansvarlige for en endelig afbrydelse af behandlingen hos 298 patienter (18%), den mest almindelige (≥ 1%) interstitiel lungesygdom (1, 4%) og transaminaseforhøjelser (1%). ).

Bivirkninger er angivet i tabel 3 efter organsystemklasse og efter frekvenskategorier defineret i henhold til følgende konventioner: Meget almindelig (større end eller lig 1/10), almindelig (større end eller lig med 1/100 op til mindre end <1/10), sjældne (større end eller lig med 1/1000 til mindre end <1/100) og sjældne (større end eller lig med 1/10 000 til mindre end <1/1 000). I hver frekvensklasse præsenteres bivirkninger efter faldende sværhedsgrad.

Tabel 3. Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg (N = 1.669)

Klasse af organsystem

Meget almindelig

≥1 / 10

hyppig

≥ 1/100 til <1/10

ualmindeligt

≥ 1/1000 til <1/100

følelser

hæmatologisk og lymfatisk system

Neutropeni c (22%) Anæmi b (15%) Leukopeni c (15%)

Metabolisme og ernæring

Mindsket appetit (30%)

hypofosfatæmi

(6%)

Nervesystemet

Neuropati d (25%) Dysgeusi (21%)

Øjneforstyrrelser

Synsforringelse (62%)

Hjertesygdomme

Bedøvelse f (25%) Bradycardia g (12%)

QT forlængelse (EKG) (4%)

Synkope (3%)

Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

Interstitiel pneumonitis h (3%)

Gastrointestinale sygdomme

Opkastning (51%) Diarré (54%)

Kvalme (57%) Forstoppelse (43%) Abdominal smerte i (21%)

Dyspepsi (8%)

Gastrointestinal perforering i (<1%)

Lever og galdeveje

Øgede transaminaser k (32%)

Forhøjet serum alkalisk phosphatase (7%)

insufficiens

lever (<1%)

Hud- og underhudssygdomme

Udslæt (13%)

Affektion af nyren og urinvejen

Renal cyste l (3%)

Generelle lidelser og reaktioner på administrationsstedet

Ødem m (49%)

Træthed (30%)

Inkluderet sager rapporteret med følgende vilkår:

Neutropeni (febril neutropeni, neutropeni, nedbrydning af neutrofiler)

b Anæmi (anæmi, nedsat hæmoglobin, hypokromisk anæmi)

c Leukopeni (leukopeni, nedsat hvide blodlegemer)

d Neuropati (brændende fornemmelse, dysestesi, prikken, ganglidelser, hyperesthesi, hypoestesi, hypotoni, motorisk dysfunktion, muskelatrofi, muskelsvaghed, neuralgi, neuritis, perifer neuropati, neurotoksicitet, paræstesi, perifer motorisk neuropati, sensorisk neuropati perifer motor, sensorisk perifer neuropati, sciatic nerve parese, polyneuropati, sensorisk forstyrrelse, kutan brændende sensation)

e Visionssvigt (diplopi, halo, fotofobi, fotopsi, sløret syn, tab af synsstyrke, visuel brilliance, synsfeltdefekt, forringelse af synet, glasagtige floaters)

f Svimmelhed (balanceforstyrrelse, svimmelhed, svimmelhed postural, presyncope)

Bradycardi (bradykardi, nedsat hjertefrekvens, sinus bradykardi)

h Interstitiel pneumonitis (akut respiratorisk nødsyndrom, alveolitis, diffus interstitiel lungesygdom, pneumonitis)

jeg Abdominalsmerter (abdominalt ubehag, mavesmerter, underlivssmerter, øvre mavesmerter, ømhed i maven)

J Gastrointestinal perforering (gastrointestinal perforering, intestinal perforering)

k Øget transaminaser (øget alaninaminotransferase, forøget aspartataminotransferase, forøget gamma-glutamyltransferase, forøgede leverenzymer, unormal leverfunktion, unormal leverfunktionstest, øgede transaminaser)

l Renalcyst (renal abscess, renalcyst, nyrecysteblødning, nyrecyst infektion)

m Ødem (ødemødem, generaliseret ødem, lokal hævelse, lokaliseret ødem, ødem, perifert ødem, periorbital ødem)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

hepatotoksicitet

Tilfælde af lægemiddelinduceret hepatotoksicitet, hvoraf nogle er dødelige, er rapporteret hos mindre end 0, 5% af de 1.669 patienter, der blev behandlet med crizotinib i kliniske forsøg. Samtidige stigninger i ALT og / eller ASAT ≥3 x ULN og total bilirubin ≥ 2 x ULN uden signifikant stigning i alkalisk phosphatase (≤ 2 x ULN) blev observeret hos mindre end 1% af de behandlede patienter af crizotinib.

Grad 3 eller 4 stigninger i ALT eller ASAT blev observeret hos henholdsvis 184 patienter (11%) og 93 patienter (6%). For 17 patienter (1%) krævede en stigning i transaminase-niveauet en endelig seponering af behandlingen, hvilket tyder på, at dosisjusteringer som defineret i tabel 2 (se pkt. 4.2 ). at styre disse begivenheder.

I randomiseret fase 3-undersøgelse 1014 blev stigninger i ALT eller ASAT på 3 eller 4 observeret hos 15% og 8% af patienterne behandlet med crizotinib sammenlignet med 2% og 1% af patienterne behandlet med crizotinib. henholdsvis kemoterapi. I randomiseret fase 3 1007 undersøgelse blev stigninger på 3 eller 4 i ALT eller AST observeret hos 18% og 9% af patienterne behandlet med crizotinib og 5% og <1% af patienterne kemoterapi.

Forøgelser af transaminaser forekom normalt i de første 2 måneders behandling. I undersøgelser udført hos patienter med ALK-positiv NSCLC behandlet med crizotinib var median tid til udbrud af stigninger i grad 1 eller 2 transaminaser 23 dage og 43 dage for forhøjelser. Grade 3 eller 4

Disse stigninger i transaminase niveau 3 og 4 var generelt reversible ved seponering af behandlingen. I undersøgelser af crizotinib hos patienter med ALK-positiv NSCLC (N = 1.669) førte stigninger i transaminase niveauer til dosisreduktioner hos 74 patienter (4%) og seponering. endelig behandling hos 17 patienter (1%). Sytten patienter (1%).

XALKORI bør ikke anvendes til patienter med alvorlig nedsat leverfunktion (se pkt. Dosering og indgivelsesmåde, kontraindikationer og advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ). Forekomsten af ​​hepatotoksicitet bør overvåges, og patienterne skal forvaltes i overensstemmelse med anbefalingerne i afsnittet Dosering og indgivelsesmåde og advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen .

Gastrointestinale virkninger

De mest almindeligt rapporterede gastrointestinale hændelser var årsag til kvalme (57%), diarré (54%), opkastning (51%) og forstoppelse (43%). Median tid til udbrud af kvalme og opkastning var 4 dage. De fleste af disse hændelser var milde til moderate, og deres frekvens faldt efter 3-4 uger. Symptomatisk behandling bør omfatte administration af anti-emetiske lægemidler. Diarré og forstoppelse var generelt af mild til moderat intensitet. Symptomatisk behandling af diarré og forstoppelse bør omfatte administration af henholdsvis antidiarrheal og afføringsreaktioner.

I kliniske studier med crizotinib er der rapporteret om tilfælde af gastrointestinal perforering. Efter markedsføring er dødelige tilfælde af gastrointestinal perforering rapporteret hos XALKORI (se afsnit om advarsler og forholdsregler ).

QT interval forlængelse

I undersøgelser udført hos patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC blev et QTcF-interval (Fridericia-korrigeret QT) ≥ 500 msec observeret hos 32 patienter (2, 1%) på 1560, og en maksimal stigning på QTcF ≥ 60 msek fra baseline blev observeret hos 76 patienter (5, 0%) ud af 1520. Grad 3 eller 4 QT forlængelser at årsagen blev observeret på elektrokardiogrammet hos 25 patienter (1, 5%) blandt de 1669 behandlede i kliniske forsøg (se afsnittene Dosering og indgivelsesmåde, advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen, Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion og farmakokinetiske egenskaber ).

I et enkeltarms EKG-unders studie (se afsnittet Farmakokinetiske egenskaber ), hvor EKG-målinger blev udført manuelt i blind, blev der observeret en stigning i QTcF-intervallet ≥30 til <60 msek sammenlignet med initialværdi hos 11 patienter (21%) og en stigning i QTcF-intervallet ≥ 60 msek sammenlignet med den indledende værdi hos en patient (2%). Ingen patient havde et maksimalt QTcF interval ≥ 480 msek. Centraliseret trendanalyse viste, at den største gennemsnitlige ændring i QTcF-interval i forhold til indgangen til undersøgelsen var 12, 3 msek (95% CI 5, 1 - 19, 5 msek, middelværdi Mindste kvadrater [MC] analyse af varians [ANOVA]) og fandt sted 6 timer efter dosis på dag 1 i cyklus 2. Alle øvre grænser på 90% CI for den gennemsnitlige ændring i QTcF-intervallet i forhold til den indledende værdi var <20 msek ved alle målingstider på dag 1 i cyklus 2.

QT forlængelse kan forårsage arytmier og er en risikofaktor for pludselig død. QT forlængelse kan klinisk manifesteres af bradykardi, svimmelhed og synkope. Elektrolytforstyrrelser, dehydrering og bradykardi kan yderligere øge risikoen for QTc-forlængelse, og derfor anbefales periodisk overvågning af EKG- og elektrolytniveau hos patienter med gastrointestinal toksicitet. tarm (se advarsler og forholdsregler ).

bradykardi

Bradycardier af en hvilken som helst årsag blev rapporteret hos 205 (12%) af de 1669 patienter behandlet med crizotinib i undersøgelser hos patienter med ALK-positiv NSCLC. De fleste begivenheder var milde. I alt 242 patienter (15%) havde en puls <50 bpm.

Anvendelse af samtidig medicin, der fører til bradykardi, bør evalueres omhyggeligt. Patienter, der udvikler symptomatisk bradykardi, bør forvaltes i overensstemmelse med anbefalingerne i afsnit Doseringsjustering og Særlige advarsler og forsigtighedsregler for brug (se afsnit Dosering og indgivelsesmåde, advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). og interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner ).

Interstitiel lungesygdom

Alvorlig livstruende og / eller dødelig interstitiel pneumonitis (PID) kan forekomme hos patienter behandlet med XALKORI. I undersøgelser udført hos patienter med ALK-positiv NSCLC (N = 1.669) oplevede 49 (3%) patienter, der fik crizotinib PID, alle kvaliteter, hvoraf 18 patienter (1%) havde præsenteret med en grad 3 eller 4 PID, og ​​8 patienter (<1%) døde. Efter evaluering af en CRI døde 20 patienter (1, 2%) med PID, og ​​10 af dem (<1%) døde. Disse tilfælde forekom normalt inden for 3 måneder efter indledningen af ​​behandlingen. Patienter med lungesymptomer, der tyder på PID, bør overvåges. Andre potentielle årsager til PID bør fjernes (se afsnittene Dosering og indgivelsesmåde og advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ).

Visuelle effekter

I undersøgelser hos patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC (N = 1.669) blev synlighedsforstyrrelser af en eller anden årsag observeret hos 1.038 patienter (62%) blandt de 1.669 behandlede patienter. af crizotinib. De hyppigst beskrevne lidelser var forringelse af synet, fotopsi, sløret syn og flydende organer af glaslegemet. af crizotinib. Begivenhederne var milde hos 95% af disse patienter. Forekomsten af ​​en synsforstyrrelse nødvendiggjorde en midlertidig afbrydelse af behandlingen for 7 patienter (0, 4%) og en reduktion af dosen for 2 (0, 1%). Ingen konkret ophør af behandlingen var forbundet med synshæmmede hos de 1.669 patienter behandlet med crizotinib.

Baseret på svarene på spørgeskemaet for spørgesymptom (VSAQ-ALK) var forekomsten af ​​synsforstyrrelser højere hos patienter behandlet med XALKORI end hos patienter, der fik kemoterapi i undersøgelserne. 1007 og 1014. Visionsproblemer forekom normalt i den første behandlingsuge. De fleste patienter i XALKORI-armen i randomiserede 1007 og 1014 (> 50%) fase 3 undersøgelser rapporterede i VSAQ-ALK spørgeskemaet, at de havde visuelle forstyrrelser med en frekvens på 4 til 7 dage hver uge med en maksimal varighed på 1 minut og havde en lille eller ingen virkning (score fra 0 til 3 på en skala på 10) på deres daglige aktiviteter.

Et oftalmologisk substudium med specifikke oftalmologiske vurderinger på bestemte tidspunkter blev udført på 54 patienter med ALK-positiv NSCLC, der fik 250 mg crizotinib to gange dagligt. 31 ud af 54 patienter (70, 4%) oplevede en uønsket hændelse, der var årsag til behandling, der blev identificeret i klassen for ocular affektive organer blandt dem har 30 patienter gennemgået en oftalmologisk undersøgelse. Af disse 30 patienter blev en oftalmologisk abnormitet af en hvilken som helst type rapporteret hos 14 patienter (36, 8%), og der blev ikke observeret oftalmologiske fund hos 16 patienter (42, 1%). De hyppigste observationer blev observeret under slitlampens biomikroskopi (21, 1%), en fundusundersøgelse (15, 8%) og en visuel skarphedsprøve ( 13, 2%). Eksisterende oftalmologiske abnormiteter og samtidige patologier, der kan have bidraget til okulære observationer, er blevet observeret hos mange patienter; og ingen årsagssammenhæng til crizotinib kunne derfor bestemmes. Der var ingen observationer relateret til opregning af vandige celler og evaluering af vandig humor i det forreste kammer. Ingen synsforstyrrelser forbundet med crizotinib syntes at være relateret til ændringer i bedst korrigeret synsstyrke, glans, retinal eller optisk nerve.

Oftalmologisk undersøgelse bør overvejes, hvis synsproblemer vedvarer eller forværres (se advarsler og forholdsregler ).

Virkninger på nervesystemet

Neuropatier af en hvilken som helst årsag, som beskrevet i tabel 3, forekom hos 419 patienter (25%) blandt de 1669 behandlede med crizotinib. Dysgeusi, især grad 1, er også blevet rapporteret meget hyppigt i disse undersøgelser.

Nyrecyster

Komplekse nyresyster, alle årsager kombineret, blev observeret hos 50 patienter (3%) blandt de 1.669 behandlede med crizotinib. Lokal invasion ud over nyren er blevet observeret hos nogle patienter. Periodisk overvågning med radiologisk undersøgelse og urinalyse bør overvejes i tilfælde af nyretanker.

Neutropeni og leukopeni

I undersøgelser udført hos patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC (N = 1.669) observeredes grad 3 eller 4 neutropeni hos 207 (12%) patienter behandlet med crizotinib. Median tid til neutropeni, alle kvaliteter, var 87 dage. Neutropeni førte til en dosisreduktion eller endeligt seponering af behandlingen hos henholdsvis 4% og <1% af patienterne. Mindre end 0, 5% af patienterne udviklede febril neutropeni i kliniske studier med crizotinib.

I undersøgelser hos patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC (N = 1.669) observeredes grad 3 eller 4 leukopeni hos 48 patienter (3%). Median tid til leukopeni for alle kvaliteter var 85 dage.

Leukopeni førte til en dosisreduktion hos <0, 5% af patienterne, og ingen patient krævede en permanent seponering af crizotinibbehandling på grund af leukopeni.

I kliniske studier med crizotinib hos patienter med avanceret ALK-positiv NSCLC blev der observeret fald i hvide blodlegemer og neutrofile grad 3 eller 4 henholdsvis 4% og 14%.

Et blodtælling, inklusive et differentialtælling af hvide blodlegemer, bør udføres, hvis det klinisk indikeres, ved gentagen test oftere, hvis der opstår Grade 3 eller 4 abnormiteter eller hvis der opstår feber eller infektion. For patienter, der udvikler hæmatologiske abnormiteter, se Dosering og indgivelsesmåde .

Rapportering af formodede bivirkninger

Rapporteringen af ​​formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig. Det giver mulighed for løbende overvågning af fordelings / risikofaktor for lægemidlet. Sundhedsarbejdere rapporterer eventuelle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem - se bilag V.

ANSM-varsel af 15/10/2015:

Tabel 3. Bivirkninger rapporteret i randomiseret fase 3 forsøg 1 forsøg med crizotinib.

Hjerteinsufficiens f (almindelig, 1%)
f . Hjertesvigt (hjertesvigt, kongestivt hjertesvigt, nedsat udstødningsfraktion, venstre ventrikulær svigt, lungeødem). Af alle kliniske undersøgelser (n = 1.669) forekom alle hjerteinsufficiens hos 19 (1, 1%) patienter behandlet med crizotinib, grad 3 eller 4 hos 8 (0, 5%) patienter og 3 (0, 2%) patienter havde et fatalt udfald.

Populære Indlæg