YONDELIS 1 mg

Generisk lægemiddel af den terapeutiske klasse: Onkologi og hæmatologi
aktive ingredienser: Trabectedin
laboratorium: Pharma Mar SA

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning IV
Æske med 1 hætteglas på 1 mg
Alle former

indikation

Yondelis er indiceret hos patienter med avanceret blødt sarkom efter manglende antracyklin- og ifosfamidregimer eller hos patienter, der ikke kan modtage disse lægemidler. Effektdata blev primært opnået hos patienter med liposarkom og leiomyosarcoma.

Yondelis i kombination med pegyleret liposomal doxorubicin (DLP) er indiceret hos patienter med tilbagevendende platin-følsom ovariecancer.

Dosering YONDELIS 1 mg Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning IV æske med 1 hætteglas på 1 mg

Yondelis bør administreres under tilsyn af en læge, der er kvalificeret til brug af kemoterapi. Denne medicin bør kun anvendes af kvalificerede onkologer eller andre sundhedspersonale, der er specialiseret i administration af cytotoksiske produkter.

Den anbefalede dosis for blødt sarkom er 1, 5 mg / m2 kropsareal administreret som en intravenøs infusion over en 24-timers periode hver tredje uge. Det anbefales kraftigt at administrere lægemidlet via et centralt venet kateter (se afsnit Instruktioner vedrørende brug, håndtering og bortskaffelse).

Den anbefalede dosis Yondelis til behandling af ovariecancer er 1, 1 mg / m 2 kropsoverfladeareal administreret som en intravenøs infusion over en periode på 3 timer umiddelbart efter administration af en dosis på 30 mg / m 2 af DLP. For at minimere risikoen for infusionsreaktioner med DLP, indgives initialdosis med en hastighed på ikke over 1 mg / minut. Hvis der ikke observeres nogen negativ infusionsreaktion, kan DLP infusion fortsættes i 1 time (se også DLP produktoversigt for specifikke anbefalinger til administration).

Det anbefales kraftigt at administrere lægemidlet via et centralt venet kateter (se afsnit Instruktioner vedrørende brug, håndtering og bortskaffelse ).

Alle patienter bør modtage kortikosteroider (f.eks. 20 mg intravenøs dexamethason) 30 minutter før DLP (kombinationsbehandling) eller Yondelis (monoterapi) til antiemetisk profylakse, men også fordi denne behandling ser ud til at have hepatoprotective virkninger. Andre antiemetika vil blive indgivet efter behov.

Behandling med Yondelis kan kun anvendes, hvis følgende kriterier er opfyldt:

- Absolut neutrofiltælling (NAN) ≥ 1.500 / mm 3

- blodplader ≥ 100.000 / mm 3

- Bilirubinniveau ≤ Øvre grænse for normal (ULN)

- Alkaliske fosfataser ≤ 2, 5 gange ULN (overveje en analyse for leverisoenzymer 5'-nukleotidase eller GGT, hvis forøgelsen kan være af knogleoprindelse).

- albumin ≥ 25 g / l.

- Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (ASAT) ≤ 2, 5 gange ULN

- Kreatininclearance ≥ 30 ml / min (i tilfælde af monoterapi), kreatinin

serum ≤ 1, 5 mg / dl (≤ 132, 6 μmol / l) eller kreatininclearance ≥ 60 ml / min (i kombinationsterapi)

- kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2, 5 gange ULN

- Hæmoglobin ≥ 9 g / dl.

De samme kriterier skal opfyldes inden oparbejdning. Ellers bør behandlingen udskydes i maksimalt 3 uger, indtil kriterierne er opfyldt.

Hæmatologiske parametre, bilirubin, alkalisk phosphatase, transaminaser og CPK bør kontrolleres en gang om ugen i de første to behandlingscykler og mindst en gang imellem behandlinger i efterfølgende cykler.

Den samme dosis skal anvendes i alle cyklusser, så længe der ikke opstår toksiciteter i klasse 3-4, og patienten opfylder kriterierne for oparbejdning.

Dosisjusteringer under behandling

Patienterne skal opfylde de oprindelige kriterier, der er beskrevet ovenfor, før oparbejdning. Dosis bør reduceres til næste niveau i henhold til Tabel 1 nedenfor for efterfølgende cyklusser, hvis nogen af ​​de nedenfor beskrevne hændelser opstår mellem cyklusser:

- Neutropeni <500 / mm 3 i mere end 5 dage eller i forbindelse med feber eller infektion

- Trombocytopeni <25.000 / mm3

- Forhøjet bilirubin over ULN og / eller alkaliske fosfatase niveauer> 2, 5 x ULN

- Øget transaminaser (ASAT eller ALT) ved mere end 2, 5 gange ULN (monoterapi) eller> 5 x ULN (kombineret terapi) ukorrigeret på dag 21

- Enhver bivirkning bedømt 3 eller 4 (f.eks. Kvalme, opkastning, træthed).

Når dosis er reduceret på grund af toksiske fænomener, anbefales det ikke at øge det i de efterfølgende cykler. Hvis nogen af ​​disse toksiciteter gentager sig i efterfølgende cyklusser hos en patient, der klinisk nyder behandling, kan dosen yderligere reduceres til 1 mg / m 2 (se nedenfor). Hæmatopoietiske vækstfaktorer kan indgives i tilfælde af hæmatologisk toksicitet i overensstemmelse med lokal standardpraksis.

Tabel 1 Yondelis dosisjusteringstabel (som en enkelt behandling for blødt vævsarcoma eller i kombination til behandling af æggestokkene) og DLP

Sarkom af blødt væv

Ovariecancer

Yondelis

Yondelis

DLP

Indledende dosis

1, 5 mg / m2

1, 1 mg / m2

30 mg / m2

Første reduktion

1, 2 mg / m2

0, 9 mg / m2

25 mg / m2

Anden reduktion

1 mg / m2

0, 75 mg / m2

20 mg / m2

Se DLP SPC for mere detaljerede oplysninger om DLP dosisjusteringer.

I tilfælde af yderligere dosisreduktioner er det nødvendigt at overveje behandlingen med behandlingen.

Behandlingens varighed

Antallet af cyklusser, der blev indgivet, blev ikke foruddefineret i kliniske forsøg. Behandlingen blev fortsat så længe klinisk fordel blev observeret. Yondelis blev administreret i 6 eller flere cyklusser hos 29, 5% og 52% af de behandlede patienter i monoterapi eller kombinationsbehandling og i overensstemmelse med den foreslåede behandling. De monoterapi og kombinerede behandlingsregimer blev anvendt i højst 38 og 21 cyklusser. Ingen kumulativ toksicitet blev observeret hos patienter behandlet med flere cyklusser.

Særlige patientpopulationer

børn

Sikkerheden og virkningen af ​​trabectedin er ikke blevet fastslået hos børn. Denne medicin bør ikke anvendes til børn og unge.

Ældre patienter

Ingen undersøgelser er blevet udført specifikt hos ældre patienter. Samlet set var 20% af de 1164 patienter, der blev betragtet i den integrerede sikkerhedsanalyse af kliniske forsøg med monoterapi, over 65 år gamle. Af de 333 patienter med ovariecancer, der fik trabectedin i kombination med DLP, var 24% over 65 år og 6% over 75 år. Ingen signifikante bivirkninger blev specifikt noteret i denne patientpopulation. Det ser ud til, at alder ikke påvirker enten plasma clearance eller distributionsvolumenet af trabectedin. Patientens alder er derfor ikke i sig selv en grund til systematisk tilpasning af dosis.

Leverinsufficiens

Det foreslåede behandlingsregime er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Der er derfor ingen tegn på nedsættelse af indledende dosis i tilfælde af nedsat leverfunktion. Det anbefales alligevel at være særlig forsigtig, og det kan være nødvendigt at justere dosis hos disse patienter, den systemiske eksponering vil sandsynligvis blive forøget, samt risikoen for levertoksicitet. Patienter med højt bilirubin bør ikke behandles med Yondelis (se advarsler og forsigtighedsregler ).

Nyreinsufficiens

Ingen undersøgelser omfattede patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml / min til monoterapi og <60 ml / min for kombinationsbehandling); Yondelis bør derfor ikke anvendes til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (se advarsler og forsigtighedsregler ). Baseret på trabectedins farmakokinetik (se pkt. 5.2 ) er der ikke behov for at justere dosen ved mild til moderat nedsat nyrefunktion.

For instruktioner om rekonstituering og fortynding af lægemidlet inden administration, se afsnit Instruktioner vedrørende brug, håndtering og bortskaffelse .

Mod indikationer

- Overfølsomhed overfor trabectedin eller over for et eller flere af hjælpestofferne

- Samtidig alvorlig eller ukontrolleret infektion

- Amning (se afsnit Graviditet og amning )

- kombination af gul febervaccine (se afsnit Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen )

Yondelis bivirkninger

Medmindre andet er angivet, blev Yondelis-sikkerhedsprofilen beskrevet nedenfor baseret på evalueringen i kliniske forsøg af patienter behandlet i overensstemmelse med det anbefalede regime for begge indikationer.

Bivirkninger af forskellig grad forventes hos de fleste patienter behandlet med Yondelis (91% monoterapi og 99% kombinationsbehandling). Grad 3 eller 4 alvorlige bivirkninger forventes hos mindre end en tredjedel af patienterne (10% monoterapi og 25% kombinationsbehandling). De mest almindelige bivirkninger, uanset sværhedsgrad, var neutropeni, kvalme, opkastning, forhøjet ASAT / ALT, anæmi, træthed, trombocytopeni, anoreksi og diarré.

Fatal bivirkninger forekom hos 1, 9% og 0, 9% af patienterne behandlet i henholdsvis monoterapi og kombinationsbehandling. Disse dødsfald var ofte resultatet af en række abnormiteter, herunder pancytopeni, febril neutropeni, undertiden ledsaget af sepsis, leverskade, nyresvigt eller multipel organsvigt og rabdomyolyse.

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er klassificeret som følger: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til <1/10) og ualmindelig (≥ 1/1000 til <1 / 100).

Tabellen nedenfor viser de bivirkninger, der er rapporteret hos mindst 1% af de patienter, der blev behandlet i henhold til det anbefalede regime for blødt sarkom (1, 5 mg / m2, 24-timers infusion hver tredje uge). Disse effekter er klassificeret efter enheden i overensstemmelse med standard MedDRA-systemet. Frekvenser blev etableret på grundlag af bivirkninger og biologiske parametre. Inden for hver frekvenskategori er bivirkninger fremlagt efter faldende sværhedsgrad.

Klasse af organsystem

Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg hos mindst 1% af patienterne behandlet med det anbefalede regime (1, 5 mg / m 2, 24 timers infusion hver 3. uge)

undersøgelser

Meget almindelig

Forøgede blodniveauer af kreatin

phosphokinase * (grad 3-4 = 4%), øget hastighed

blodkreatinin *, nedsat blodniveau

Albumin *

hyppig

Vægttab

Blod og lymfatiske sygdomme

Meget almindelig

Neutropeni * (Grade 3 = 26%, Grade 4 = 24%),

trombocytopeni * (Grade 3 = 11%, Grade 4 = 2%), anæmi * (Grade 3 = 10%, Grade 4 = 3%), leukopeni *

Hyppig febril neutropeni

Nervesystemet

Meget almindelig

hovedpine

hyppig

Perifer sensorisk neuropati, dysgeusi, svimmelhed, paræstesi

Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

hyppig

Dyspnø (grad 3-4 = 2%), hoste

Gastrointestinale sygdomme

Meget almindelig

Opkastning (grad 3-4 = 6, 5%), kvalme (grad 3-4 = 6%), forstoppelse (grad 3-4 <1%)

hyppig

Diarré (grad 3-4 <1%), stomatitis (grad 3-4 <1%),

mavesmerter, dyspepsi, epigastrisk smerte

Hud- og underhudssygdomme

hyppig

alopeci

Muskuloskeletale og systemiske lidelser

hyppig

Myalgi, artralgi, lændesmerter

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi (grad 3-4 <1%)

hyppig

Dehydrering, nedsat appetit, hypokalæmi

Infektioner og parasitter

hyppig

infektion

Vaskulære lidelser

hyppig

Hypotension, flush

Generelle lidelser og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed (grad 3-4 = 9%), asteni (grad 3-4 = 1%)

hyppig

Feber, ødem, perifert ødem, reaktion på injektionsstedet

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Hyperbilirubinæmi * (Grade 3 = 1%),

forøget alaninaminotransferase

* (Grade 3 = 38%, Grade 4 = 3%),

forøget aspartataminotransferase *

(Grade 3 = 44%, Grade 4 = 7%),

forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase *,

forhøjet niveau af gamma-glutamyltransferase *.

Psykiske lidelser

hyppig

søvnløshed

* Opnået fra biologiske data

Tabellen nedenfor angiver hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger, der anses for at være relateret til undersøgelsesmedicin og rapporteret hos ≥ 5% af patienterne med æggestokkræft, randomiseret i ET743-OVA pivotalundersøgelsen. -301 for at modtage enten Yondelis ved 1, 1 mg / m2 og DLP ved 30 mg / m2 eller DLP ved 50 mg / m2. Bivirkninger og unormale biologiske værdier blev anvendt. Inden for hver gruppefrekvens bør bivirkninger præsenteres efter faldende sværhedsgrad.

Bivirkninger rapporteret hos ≥ 5% af patienterne i klinisk undersøgelse ET743-OVA-301

Klasse af organsystem

frekvens

begivenhed

Yondelis + DLP

n = 333

DLP

n = 330

alle

karakterer (%)

Lønklasse 3

(%)

Lønklasse 4

(%)

alle

karakterer (%)

Lønklasse 3

(%)

Lønklasse 4

(%)

undersøgelser

hyppig

Forøgede blodniveauer af kreatininphosphokinase *

22, 0

0, 9

0, 9

13.7

Blod og lymfatiske sygdomme

Meget almindelig

neutropeni *

91, 6

29, 7

42, 3

73, 5

19, 7

9.8

leukopeni *

94, 9

44, 7

17, 7

81, 8

16, 0

4.0

anæmi *

94, 9

12.9

5.7

82, 1

6.2

2.2

trombocytopeni *

63, 7

12.3

10.8

27.4

2.5

1.8

hyppig

Febril neutropeni *

6.9

4, 5

2.4

2.1

1.8

0, 3

Nervesystemet

hyppig

Cephalalgia

6.6

0, 3

2.4

smagsforstyrrelser

5.4

0, 3

2.7

Respiratoriske lidelser

hyppig

dyspnø

6.6

0, 3

3.3

0, 3

0, 3

Gastrointestinale sygdomme

meget

hyppig

kvalme

70, 9

8.7

37.6

2.4

opkastning

51, 7

9.9

0, 3

23, 9

2.1

forstoppelse

20, 4

0, 9

15.5

0, 3

stomatitis

19.2

0, 9

31.2

4.8

0, 3

diarré

17.1

2.1

10

1.2

hyppig

Mavesmerter

9.3

0, 6

7

0, 9

dyspepsi

7.5

0, 3

6.1

0, 6

Hud- og underhudssygdomme

Meget almindelig

Palmoplantar erythrodysesthesia

24

3.9

53, 6

18.5

1.2

alopeci

12

13.3

0, 3

hyppig

udslæt

8.1

16.1

0, 9

Hud hyperpigmentering

5.4

7

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

anoreksi

28, 8

2.1

20

1.5

hyppig

hypokaliæmi

6.3

2.1

2.1

Generelle lidelser og reaktioner på administrationsstedet

meget

hyppig

træthed

42, 3

5.7

0, 3

29, 7

2.4

0, 3

asteni

15.3

1.2

9.1

0, 3

Inflammation af slimhinderne

11.4

2.1

18.8

5.8

pyreksi

10.2

0, 9

4, 5

0, 3

følelser

Lever

meget

hyppig

hyperbilirubinæmi *

(25, 2)

(0, 3)

(12.9)

(0, 3)

Øgede blodniveauer af alaninaminotransferase *


96.1

45, 6


4, 5


36, 0


2.2

Forøgelse af aspartataminotransferase *

89, 5

12, 0

1.8

42, 6

1.2

0, 3

Øget alkalisk fosfatase *

61, 3

1.5

41, 8

1.2

* Opnået fra biologiske data

Følgende virkninger er rapporteret til mindre end 5% i den kombinerede behandlingsgruppe, men er anført nedenfor på grund af deres kliniske relevans: neutropeninfektion (<1%), neutropenisk sepsis (<1%), pancytopeni ( 1, 8%), knoglemarvsfejl (1, 5%), granulocytopeni (1, 5%), dehydrering, søvnløshed, perifer sensorisk neuropati, synkope, venstre ventrikulær dysfunktion (<1%), lungeemboli (1, 2%) lungødem (<1%), hoste, hepatotoksicitet (<1%), forøget gamma-glutamyltransferase, øget konjugeret bilirubin, muskuloskeletale smerter, myalgi, forhøjet kreatinin, perifert ødem / ødem, kateterreaktioner.

I Yondelis + DLP-gruppen havde ikke-kaukasiske (overvejende asiatiske) patienter en højere forekomst af grad 3 eller 4 bivirkninger og højere alvorlige bivirkninger end kaukasiske patienter (96% mod 87%). % mod 23% alle kvaliteter). De vigtigste forskelle var neutropeni (93% mod 66%), anæmi (37% mod 14%) og trombocytopeni (41% mod 19%). Antallet af kliniske komplikationer relateret til hæmatologisk toksicitet, såsom alvorlige infektioner eller blødninger, eller dødelige komplikationer eller seponering af behandlingen, var imidlertid ens i begge undergrupper.

Mest almindelige bivirkninger

Blod og lymfatiske sygdomme

Neutropeni: Neutropeni var den mest almindelige hæmatologiske toksicitet. Neutropeniens udvikling var forudsigelig (hurtig start og forsvinden), og neutropeni blev sjældent ledsaget af feber eller infektion. De laveste niveauer af neutrofile forekom i gennemsnit på 15 dage og vendte tilbage til normal på en uge. Cykelanalyse hos patienter behandlet som monoterapi viste, at neutropeni i grad 3 og 4 forekom hos henholdsvis ca. 19% og 8% af cyklusser. I denne population blev febril neutropeni rapporteret hos 2% af patienterne og på mindre end 1% af cyklusserne.

Trombocytopeni: Hæmoragiske fænomener relateret til thrombocytopeni er blevet rapporteret hos mindre end 1% af patienterne behandlet som monoterapi. Cyklusanalysen udført hos disse patienter viste, at trombocytopeni i grad 3 og 4 forekom hos henholdsvis ca. 3% og mindre end 1% cyklusser.

Anæmi: Anæmi forekom hos 93% af patienterne og 94% af patienterne behandlet henholdsvis som monoterapi og kombinationsbehandling; henholdsvis 46% og 35% af patienterne var allerede anemiske i begyndelsen. Cykelanalyse hos patienter behandlet som monoterapi viste grad 3 og 4 anæmi ved henholdsvis ca. 3% og 1% cyklusser.

Lever og galdeveje

Forhøjede ASAT / ALAT-priser: Toppen optrådte efter en median tid på 5 dage for både ASAT og ALAT. De fleste abnormiteter vendte tilbage til klasse 1 eller forsvandt på dag 14-15 (se advarsler og forholdsregler). Cykelanalyse hos patienter behandlet som monoterapi viste stigninger i henholdsvis ASAT og ALT klasse 3 niveauer med henholdsvis 12% og 20% ​​og 1% og 2%. Grad 4 stigninger i ASAT og ALT blev observeret i henholdsvis 1% og 2% af cyklusser. I de fleste tilfælde forbedredes transaminaseforhøjelserne (dvs. vende tilbage til klasse 1 eller forbehandlingsværdier) inden for 15 dage, og genopretningstiderne oversteg kun 25 dage mindre end 2% af cyklusserne. Stigningen i ALT- og ASAT-satser var ikke kumulativ, men i stedet tendens til at falde over tid.

Hyperbilirubinæmi: Bilirubinniveauet toppede efter ca. en uge og korrigeret ca. to uger efter hyperbilirubinæmi.

Levertoksicitetstest, der forudser alvorlig toksicitet (opfylder kriterierne for Hy Zimmerman's regel) og kliniske manifestationer af alvorlig toksicitet i leveren var sjældne med en forekomst af forskellige tegn og symptomer (herunder gulsot, hepatomegali eller leverpine) mindre end 1%. Mindre end 1% af patienterne i begge behandlingsregimer døde i tab af levertoksicitet.

Andre skadelige virkninger

Forøgelse af CPK og rhabdomyolyse: Forhøjelser i CPK-niveauer i en hvilken som helst grad blev observeret hos 23-26% af patienterne i begge behandlingsregimer. Hos mindre end 1% af patienterne blev disse stigninger ledsaget af rhabdomyolyse.

Alopeci: Alopeci er blevet rapporteret hos ca. 3% af patienterne behandlet som monoterapi; hun var oftest grad 1.

Erfaring efter markedsføring

Nogle tilfælde af ekstravasation af trabectedin efterfulgt af vævsnekrose, der kræver debridering, er blevet rapporteret under overvågning efter markedsføringen (se advarsler og forholdsregler).

Populære Indlæg