ZALTRAP 25 mg / ml

Generisk lægemiddel af den terapeutiske klasse: Onkologi og hæmatologi
Aktive ingredienser: Aflibercept
laboratorium: Sanofi-Aventis

Løsning til opløsning til IV infusion
Æske med 1 flaske 8 ml
Alle former

indikation

ZALTRAP i kombination med kemoterapi med irinotecan / 5-fluorouracil / folinsyre (FOLFIRI) er indiceret hos voksne med metastatisk kolorektal cancer (CRC), som har modstået eller udviklet sig efter oxaliplatinbaseret behandling.

Dosering ZALTRAP 25 mg / ml koncentrat til infusion IV æske med 1 hætteglas på 8 ml

ZALTRAP skal administreres under tilsyn af en læge med erfaring i anvendelse af antineoplastiske midler.

dosering

Den anbefalede dosis ZALTRAP er 4 mg / kg legemsvægt givet som en 1-timers intravenøs infusion efterfulgt af FOLFIRI-regimet. Dette anses for at være en behandlingscyklus.

Doseringsregimen for FOLFIRI, der skal anvendes, er irinotecan 180 mg / m2 administreret ved intravenøs infusion i 90 minutter og folinsyre (racemisk forbindelse dl) 400 mg / m2 administreret ved intravenøs infusion i 2 timer på dag 1 samtidig ved anvendelse af Y-tubing efterfulgt af intravenøs bolus 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg / m2 efterfulgt af 5-FU 2400 mg / m2 administreret ved kontinuerlig intravenøs infusion for 46 timer.

Behandlingscyklussen gentages hver anden uge.

Behandlingen med ZALTRAP bør fortsættes indtil sygdomsprogression eller indtil uacceptabel toksicitet udvikler sig.

Modifikation af doseringen

ZALTRAP skal afbrydes i tilfælde af (se afsnit Advarsler og forholdsregler ved brug ):

• Alvorlig blødning

• Gastrointestinal perforering (GI)

• dannelse af en fistel

• Hypertension ikke tilstrækkeligt kontrolleret ved antihypertensiv behandling eller ved hypertensive kriser eller hypertensive encephalopati

• Arterielle tromboemboliske hændelser (ETA)

• Grad 4 tromboemboliske hændelser (herunder lungeemboli)

• Nefrotisk syndrom eller trombotisk mikroangiopati (MAT)

• Alvorlige overfølsomhedsreaktioner (herunder bronkospasme, dyspnø, angioødem og anafylaksi) (se Kontraindikationer og advarsler og forholdsregler ).

• Sår med kompromitteret heling, der kræver medicinsk indblanding

• Reversibel posterior encephalopati syndrom (SEPR) (også kendt som reversible posterior leukoencefalopati syndrom (SLEPR))

ZALTRAP skal midlertidigt suspenderes i mindst 4 uger før en planlagt operation (se advarsler og forholdsregler ).

Udsættelse af behandling med ZALTRAP / FOLFIRI eller ændring af dosis

Neutropeni eller trombocytopeni

(se afsnit Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og bivirkninger )

Administration af ZALTRAP / FOLFIRI bør forsinkes til neutrofiltælling ≥ 1, 5 x 10 9 / l eller antal blodplader ≥ 75 x 10 9 / l.

Febril neutropeni eller neutropenisk sepsis

Dosis irinotecan bør reduceres med 15 til 20% i efterfølgende cykler.

I tilfælde af gentagelse bør bolus og infusionsdoser af 5-FU også reduceres med 20% i efterfølgende cykler.

I tilfælde af gentagen efter fald i irinotecan og 5-FU doser, kan dosen ZALTRAP reduceres til 2 mg / kg.

Brugen af ​​hæmatopoietisk vækstfaktor (G-CSF) kan overvejes.

Mild til moderat overfølsomhedsreaktioner over for ZALTRAP (herunder rødme, udslæt, urticaria og kløe)

(se afsnit Advarsler og forholdsregler ved brug )

Infusionen skal midlertidigt suspenderes indtil reaktionens opløsning. Behandling med kortikosteroider og / eller antihistaminer kan anvendes, hvis det er klinisk indiceret.

Tidligere behandling med kortikosteroider og / eller antihistaminer kan overvejes i efterfølgende cykler.

Alvorlige overfølsomhedsreaktioner (herunder bronkospasme, dyspnø, angioødem og anafylaksi) (se afsnit Kontraindikationer og advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen )

ZALTRAP / FOLFIRI bør seponeres, og passende medicinsk behandling bør gives.

Udsættelse af behandling med ZALTRAP og ændring af dosis

Hypertension (se afsnit Advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen )

Behandling med ZALTRAP bør midlertidigt suspenderes, indtil hypertension er kontrolleret.

I tilfælde af gentagelse af alvorlig hypertension, bør behandlingen suspenderes, indtil hypertension er kontrolleret, og dosen skal nedsættes til 2 mg / kg for efterfølgende cyklusser.

proteinuri

(se afsnit Advarsler og forholdsregler ved brug )

Behandling med ZALTRAP bør suspenderes i tilfælde af proteinuri ≥ 2 gram pr. 24 timer og genoptages, når proteinuri vender tilbage <2 gram pr. 24 timer

Ved gentagelse skal behandlingen suspenderes, indtil proteinuri er <2 gram pr. 24 timer, og dosis reduceres til 2 mg / kg.

Ændring af doseringen af ​​FOLFIRI til brug i kombination med ZALTRAP

Alvorlig stomatitis og palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom

Dosis af 5-FU administreret som bolus bør reduceres, og infusionsdosis skal reduceres med 20%.

Alvorlig diarré

Dosis af irinotecan bør reduceres med 15 til 20%.

Ved gentagelse af alvorlig diarré i efterfølgende cykler bør bolus og infusionsdoser af 5-FU også reduceres med 20%.

Hvis alvorlig diarré fortsætter med begge dosisreduktioner, skal behandlingen med FOLFIRI seponeres.

Behandling med anti-diarrémidler og rehydrering kan anvendes, hvis det er nødvendigt.

For yderligere toksiciteter relateret til irinotecan, 5-FU eller folinsyre henvises der til de respektive produktkarakteristika sammenfatninger.

Særlige populationer

Ældre patienter

I det kritiske CRCM-studie var 28, 2% af patienterne i aldersgruppen ≥ 65 til <75 år, og 5, 4% af patienterne var ≥ 75 år. Der kræves ingen dosisjustering af ZALTRAP hos ældre.

Leverinsufficiens

Der er ikke udført formelle studier med ZALTRAP hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2 ). Kliniske data tyder på, at der ikke er behov for ændringer i doseringen af ​​aflibercept hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger ingen data om administration af aflibercept til patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Nyreinsufficiens

Der er ikke udført formelle studier med ZALTRAP hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2 ). Kliniske data tyder på, at der ikke er behov for ændringer i initial aflibercept dosering hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion. Der er meget begrænsede data hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion; derfor bør disse patienter behandles med forsigtighed.

Pædiatrisk population

Der er ingen begrundet anvendelse af ZALTRAP i den pædiatriske population til indikation af metastatisk kolorektal cancer.

Indgivelsesmåde

ZALTRAP bør kun indgives ved intravenøs infusion i 1 time. På grund af hyperosmolaliteten (1000 mOsmol / kg) af ZALTRAP-koncentratet, bør ufortyndet ZALTRAP ikke administreres ved hurtig intravenøs injektion eller bolus. ZALTRAP bør ikke administreres ved intravitreal injektion (se afsnit Kontraindikationer og advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ).

Hvert hætteglas med koncentrat til infusionsvæske, opløsning er kun til engangsbrug (enkeltdosis).

Fortyndede opløsninger af ZALTRAP skal indgives ved anvendelse af infusionssæt med et 0, 2 mikron polyethersulfonfilter.

Infusionssæt skal bestå af et af følgende materialer:

• polyvinylchlorid (PVC) indeholdende bis (2-ethylhexyl) phthalat (DEHP)

• PVC fri for DEHP indeholdende trioctyl trimellitat (TOTM)

• polypropylen

• PVC foret med polyethylen

• polyurethan

Polyvinylidenfluorid (PVDF) eller nylonfiltre bør ikke anvendes.

Forholdsregler, der skal træffes inden håndtering eller administration af lægemidlet

For instruktioner om lægemiddelfortynding før administration, se brugsanvisning, håndtering og bortskaffelse .

Mod indikationer

Overfølsomhed over for aflibercept eller et af de hjælpestoffer, der er anført under sammensætning .

Oftalmisk / intravitreal anvendelse på grund af ZALTRAPs hyperosmotiske egenskaber (se afsnit om advarsler og forholdsregler ).

For kontraindikationer relateret til komponenterne i FOLFIRI (irinotecan, 5-FU og folinsyre) henvises til de respektive produktkarakteristika sammenfattende resuméer.

Zaltrap bivirkninger

Tolerans Profiloversigt

Sikkerheden ved ZALTRAP i kombination med FOLFIRI blev vurderet hos 1.216 patienter, som havde modtaget forbehandling for metastatisk kolorektal cancer, hvoraf 611 blev behandlet med ZALTRAP 4 mg / kg / FOLFIRI hver anden uge (en cyklus) og 605 var behandlet med placebo / FOLFIRI kombinationen i et fase III studie. Patienterne fik et medianantal på 9 cyklusser af ZALTRAP / FOLFIRI.

Bivirkninger (alle grader, incidens ≥ 20%) hyppigst rapporteret med en forekomst større end eller lig med 2% med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med placebo / FOLFIRI var i rækkefølge af faldende frekvens: leukopeni, diarré, neutropeni, proteinuri, forhøjet aspartataminotransferase (AST), stomatitis, træthed, trombocytopeni, forhøjet alaninaminotransferase (ALT), hypertension, vægttab, nedsat appetit, epistaxis, smerte abdominal dysfoni, forhøjet serumkreatinin og hovedpine (se tabel 1).

De hyppigst rapporterede bivirkninger i grad 3 til 4 (forekomst ≥ 5%) med en forekomst større end eller lig med 2% for ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med placebo / FOLFIRI var i rækkefølge af faldende frekvens: neutropeni, diarré, hypertension leukopeni, stomatitis, træthed, proteinuri og asteni (se tabel 1).

De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen hos ≥ 1% af patienterne, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI, var vaskulære lidelser (3, 8%), inklusive hypertension (2, 3%), infektioner (3, 4% ), asteni / træthed (1, 6%, 2, 1%), diarré (2, 3%), dehydrering (1%), stomatitis (1, 1%), neutropeni (1, 1%), proteinuri (1%), 5%) og lungeemboli (1, 1%).

Oversigt over bivirkninger

Bivirkninger og laboratorieabnormaliteter rapporteret hos patienter behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med placebo / FOLFIRI-behandlede patienter er vist i tabel 1 i henhold til MedDRA-konventionerne efter systemorganklasse og frekvenskategori. Bivirkninger i tabel 1 defineres som enhver klinisk bivirkning eller biologisk abnormitet ≥2% (alle kvaliteter) i aflibercept-behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen i CCRM-undersøgelsen, herunder de der ikke nåede denne tærskel, men som var i overensstemmelse med anti-VEGF-klasseeffekter, og som blev observeret i alle studier med aflibercept. Intensiteten af ​​bivirkninger er baseret på karakteren defineret i NCI CTC version 3.0 (klasse ≥ 3 = G ≥ 3).

Frekvenserne er baseret på alle kvaliteter og defineres som følger: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til <1/10); usædvanlig (≥ 1/1000 til <1/100); sjældne (≥ 1/10 000 til <1/1000); meget sjældne (<1 / 10.000); ubestemt (kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).

Tabel 1 - Bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI i undersøgelsen af ​​metastatisk kolorektal cancer (MRCC)

Klasse af organsystemer

Bivirkning

Frekvens kategori

Alle kvaliteter

Grader ≥ 3

Infektioner og parasitter

Meget almindelig

Infektion (1)

Infektion (1)

hyppig

infektion
neutropen / septikæmi (1)

Urinvejsinfektion Rhinopharyngitis

infektion
neutropen / septikæmi (1)

ualmindeligt

Infektion af urinvejen

Blod og lymfatiske sygdomme

Meget almindelig

Leukopeni (2)

Leukopeni (2)

Neutropeni (1), (2)

Neutropeni (2)

Trombocytopeni (2)

hyppig

Febril neutropeni

Febril neutropeni

Trombocytopeni (2)

Immunsystemet lidelser

hyppig

Overfølsomhed (1)

ualmindeligt

Overfølsomhed (1)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Mindsket appetit

Vægttab

hyppig

Dehydrering (1)

Dehydrering (1)

Mindsket appetit

Vægttab

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

hyppig

Hovedpine

ualmindeligt

SEPR (1), (4)

SEPR (1), (4)

Vaskulære lidelser

Meget almindelig

Hypertension (1)

Blødning (1)

hypertension

hyppig

Arterielle tromboemboliske hændelser (1)

Arterielle tromboemboliske hændelser (1)

Venøse tromboemboliske hændelser (1)

Venøse tromboemboliske hændelser (1)

Blødning (1)

Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

Meget almindelig

dyspnø

epistaxis

dysfoni

hyppig

Oropharyngeal smerte

næseflåd

ualmindeligt

dyspnø

epistaxis

dysfoni

Oropharyngeal smerte

Gastrointestinale sygdomme

Meget almindelig

Diarré (1)

Diarré (1)

stomatitis

stomatitis

Mavesmerter

Mavesmerter

hyppig

Rektal blødning

Mavesmerter

Fistel (1)

Mavesmerter

Mund- og klovesyge

hæmorider

proctalgia

Dental smerte

ualmindeligt

GI perforering (1)

GI perforering (1)

Rektal blødning

Fistel (1)

Mund- og klovesyge

proctalgia

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Forøgelse af ASAT (2)

Forøgelse af ALAT (2)

hyppig

Forøgelse af ASAT (2)

Forøgelse af ALAT (2)

Hud- og underhudssygdomme

Meget almindelig

Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom

hyppig

Hud hyperpigmentering

Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom

ualmindeligt

Forsinket helbredelse af sår (1)

Forsinket helbredelse af sår (1)

Nyrer og urinveje

Meget almindelig

Proteinuri (1), (3)

Forhøjet serumkreatinin

hyppig

Proteinuri (1), (3)

ualmindeligt

Nefrotisk syndrom (1)

Nefrotisk syndrom (1)

Trombotisk mikroangiopati (1)

Trombotisk mikroangiopati (1)

Generelle lidelser og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

træthed

træthed

Bemærk: Bivirkninger rapporteres ved hjælp af MEDDRA13.1 MedDRA og Grade tildeles ved hjælp af NCI CTC Version 3.0

(1) Se "Beskrivelse af udvalgte bivirkninger" i dette afsnit

(2) Ifølge laboratorieværdier (procentsatser udført på patienter, for hvilke laboratorieevalueringer er tilgængelige)

(3) Samling af kliniske og laboratoriedata

(4) Ikke rapporteret i CRCM undersøgelsen; Der er imidlertid rapporteret en SEPR hos patienter behandlet med aflibercept alene eller i kombination med andre kemoterapier end FOLFIRI i andre undersøgelser.

I det pivotale studie i CRCM blev anæmi, kvalme, opkastning, forstoppelse, alopeci, forhøjede alkaliske phosphatase niveauer og hyperbilirubinæmi observeret hos ≥ 20% af patienterne. Disse hændelser var sammenlignelige mellem grupper, og forskellen mellem grupperne oversteg ikke en forekomst ≥ 2% for ZALTRAP / FOLFIRI.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

blødning

Patienter behandlet med ZALTRAP har en øget risiko for blødning, herunder alvorlige og nogle gange dødelige hæmoragiske hændelser. I det pivotale studie af patienter med CRCM blev blødning / blødning episoder (alle karakterer) rapporteret hos 37, 8% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 19, 0% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Den hyppigst rapporterede form for blødning var mindre epistaxis (grad 1-2) forekom hos 27, 7% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI. Blod 3 til 4 blødninger, inklusive blødning i blodet, hæmaturi og blødning efter intervention, blev rapporteret hos 2, 9% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 1, 7% af de placebo / FOLFIRI-behandlede patienter. I andre undersøgelser er intrakraniel blødning og lungeblødning / hæmoptyse, inklusive dødelig udfald, forekommet hos patienter, der fik ZALTRAP (se advarsler og forsigtighedsregler ).

Gastrointestinal perforering

Tilfælde af GI-perforering, herunder tilfælde af dødelig GI-perforering, er blevet rapporteret hos patienter behandlet med ZALTRAP. I det pivotale studie af patienter med CRCM blev GI-perforering (alle kvaliteter) rapporteret hos 3 ud af 611 patienter (0, 5%) behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 3 ud af 605 patienter (0, 5%) behandlet med placebo / FOLFIRI. Grad 3 til 4 GI-perforeringer forekom hos de 3 patienter (0, 5%) behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og hos 2 patienter (0, 3%) behandlet med placebo / FOLFIRI. For de tre placebokontrollerede fase III-kliniske undersøgelser (population med kolorektal, pankreas og lungekræft) var forekomsten af ​​GI-perforering (alle kvaliteter) 0, 8% for patienter behandlet med ZALTRAP og 0, 3% for patienter behandlet med placebo. Grad 3-4 GI-perforeringer forekom hos 0, 8% af patienterne behandlet med ZALTRAP og hos 0, 2% af patienterne behandlet med placebo (se advarsler og forsigtighedsregler ).

Fisteldannelse

Fisteldannelse med GI og ikke-GI-site-inddragelse forekom hos patienter behandlet med ZALTRAP. I det pivotale studie hos patienter med CRCM blev der rapporteret tilfælde af fistel (anal, enterovesisk, enterokutan, colo-vaginal, intestinal site) hos 9 ud af 611 patienter (1, 5%) behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 3 ud af 605 patienter (0, 5%) behandlet med placebo / FOLFIRI. Grad 3 GI fistelhændelse forekom hos 2 patienter behandlet med ZALTRAP (0, 3%) og 1 patient behandlet med placebo (0, 2%). I de tre placebo-kontrollerede fase III-kliniske undersøgelser (population med kolorektal cancer, pankreas og lungekræft) var forekomsten af ​​fistler (alle karakterer) 1, 1% hos patienter behandlet med ZALTRAP og 0, 2% hos placebobehandlede patienter. Grad 3-4 fistler forekom hos 0, 2% af patienterne behandlet med ZALTRAP og 0, 1% af patienterne behandlet med placebo (se advarsler og forholdsregler ).

hypertension

I det pivotale studie af patienter med CRCM blev der rapporteret tilfælde af hypertension (alle kvaliteter) hos 41, 2% af patienterne, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI, og hos 10, 7% af patienterne behandlet med placebo. / FOLFIRI. En øget risiko for hypertension i grad 3 eller 4 (herunder hypertension og en tilfælde af essentiel hypertension) er blevet observeret hos patienter behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI. Grad 3 hypertension (som kræver justering af eksisterende antihypertensiv behandling eller behandling med mere end et lægemiddel) blev rapporteret hos 1, 5% af de placebo / FOLFIRI-behandlede patienter og hos 19, 1% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI. Grad 4 hypertension (hypertensive krise) blev rapporteret hos 1 patient (0, 2%) behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI. Blandt patienter behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI, der udviklede grad 3-4 hypertension, begyndte hypertension i de første to behandlingscykler hos 54% af patienterne (se afsnit om advarsler og forsigtighedsregler ).

Trombotiske og emboliske hændelser

Arterielle tromboemboliske hændelser

I det pivotale studie hos patienter med CCRM blev ETA (inklusive transient iskæmisk angreb, slagtilfælde, angina, intracardial thrombus, myokardieinfarkt, arteriel emboli og iskæmisk colitis) rapporteret hos 2, 6% af patienterne. patienter behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og 1, 5% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Grad 3 til 4 hændelser forekom hos 11 patienter (1, 8%) behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og 3 patienter (0, 5%) behandlet med placebo / FOLFIRI. I de tre fase III-placebokontrollerede kliniske undersøgelser (population med kolorektal, pankreatisk og lungekræft) var forekomsten af ​​ETA (alle kvaliteter) 2, 3% hos patienter behandlet med ZALTRAP og 1, 7% hos placebobehandlede patienter. Grade 3-4 ATE forekom hos 1, 7% af ZALTRAP-behandlede patienter og 1, 0% af de placebobehandlede patienter (se afsnittet Advarsler og forsigtighedsregler ).

Venøse tromboemboliske hændelser

Venøse tromboemboliske hændelser (VTE) omfatter dyb venetrombose og lungeemboli. I det pivotale studie hos patienter med CCRM blev alle ETV-kvaliteter rapporteret hos 9, 3% af patienterne, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI, og hos 7, 3% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Grad 3-4 hændelser forekom hos 7, 9% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og 6, 3% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Lungemboli forekom hos 4, 6% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og hos 3, 5% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. I de tre placebo-kontrollerede fase III-kliniske undersøgelser (populationer med kolorektal, pankreatisk og lungekræft) var forekomsten af ​​VTE (alle kvaliteter) 7, 1% for patienter behandlet med ZALTRAP og 7.1 % for patienter behandlet med placebo.

proteinuri

I den pivotale undersøgelse af patienter med CRCM blev proteinuri (samlet ud fra kliniske og laboratoriedata) rapporteret hos 62, 2% af ZALTRAP / FOLFIRI-behandlede patienter sammenlignet med 40, 7% af patienterne, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI. % af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Grade 3-4 proteinuri forekom hos 7, 9% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 1, 2% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Nefrotisk syndrom forekom hos 2 patienter (0, 5%) behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med ingen af ​​de placebo / FOLFIRI-behandlede patienter. En patient behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI udviklede proteinuri og hypertension, diagnosticeret som trombotisk mikroangiopati (TMA). I de tre placebokontrollerede fase III kliniske undersøgelser (population med kolorektal, pankreatisk og lungekræft) var forekomsten af ​​nefrotisk syndrom 0, 5% hos patienter behandlet med ZALTRAP og 0, 1 % hos patienter behandlet med placebo (se advarsler og forholdsregler ).

Neutropeni og neutropeniske komplikationer

I det pivotale studie hos patienter med CRCM blev neutropeni (alle kvaliteter) rapporteret hos 67, 8% af ZALTRAP / FOLFIRI-behandlede patienter og hos 56, 3% af de placebo / FOLFIRI-behandlede patienter. Grad 3 til 4 neutropeni blev observeret hos 36, 7% af ZALTRAP / FOLFIRI-behandlede patienter sammenlignet med 29, 5% af placebo / FOLFIRI-behandlede patienter. Den mest almindelige neutropeniske komplikation i klasse 3 til 4 var febril neutropeni hos 4, 3% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 1, 7% af de placebo / FOLFIRI-behandlede patienter. Neutropeniske infektioner / grad 3-4 sepsis forekom hos 1, 5% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og hos 1, 2% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI (se afsnit om advarsler og forholdsregler). ).

infektioner

Infektioner forekom hos en højere frekvens hos patienter, der fik ZALTRAP / FOLFIRI (46, 2%, alle kvaliteter, 12, 3% grade 3-4) end hos patienter, der fik placebo / FOLFIRI (32%). 7%, alle kvaliteter, 6, 9% karakter 3 til 4), herunder urinvejsinfektion, nasopharyngitis, øvre luftvejsinfektion, lungebetændelse, katetersted infektion og dental infektion.

Diarré og dehydrering

I det pivotale studie hos patienter med CRCM blev diarré (alle kvaliteter) observeret hos 69, 2% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og hos 56, 5% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Dehydrering (alle kvaliteter) blev observeret hos 9, 0% af ZALTRAP / FOLFIRI-behandlede patienter og 3, 0% af placebo / FOLFIRI-behandlede patienter. Grad 3 til 4 diarré blev rapporteret hos 19, 3% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 7, 8% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI. Grad 3 til 4 dehydrering blev rapporteret hos 4, 3% af patienterne behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med 1, 3% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI (se advarsler og forsigtighedsregler ).

Overfølsomhedsreaktioner

I det pivotale studie hos patienter med CRCM blev der rapporteret alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos 0, 3% af patienterne, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI, og hos 0, 5% af patienterne behandlet med placebo / FOLFIRI (se pkt. afsnit Advarsler og forholdsregler til brug ).

Dårlig helbredelse af sår

Behandling med ZALTRAP er forbundet med en risiko for svækket sårheling (affaldssvigt, anastomotisk lækage). I det pivotale studie hos patienter med CRCM blev nedsat sårheling rapporteret hos 3 patienter (0, 5%) behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI og hos 5 patienter (0, 8%) behandlet med placebo / FOLFIRI. En svækkelse af grad 3 sårheling blev rapporteret hos 2 (0, 3%) ZALTRAP / FOLFIRI-behandlede patienter og ingen af ​​de placebo / FOLFIRI-behandlede patienter. I de tre fase III-placebokontrollerede kliniske forsøg (population med kolorektal, pankreatisk og lungekræft) var forekomsten af ​​dårlig sårheling (alle kvaliteter) 0, 5% hos behandlede patienter. ZALTRAP og 0, 4% hos placebobehandlede patienter. Dårlig 3-4 sårheling forekom hos 0, 2% af ZALTRAP-behandlede patienter og hos ingen placebobehandlede patienter (se afsnittet Advarsler og forsigtighedsregler ).

Posterior reversible encephalopathy syndrome (SEPR)

Ingen SEPR blev rapporteret i den pivotale fase III undersøgelse hos patienter med CRCM. I andre undersøgelser er der rapporteret tilfælde af SEPR hos patienter behandlet med ZALTRAP monoterapi (0, 5%) og i kombination med andre kemoterapier (se advarsler og forsigtighedsregler ).

Andre bivirkninger og laboratorieabnormiteter blev rapporteret med ≥5% forskel (alle kvaliteter) hos patienter behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med placebo / FOLFIRI

Følgende bivirkninger og laboratorieabnormaliteter blev rapporteret med ≥5% forskel (alle kvaliteter) hos patienter behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI sammenlignet med placebo / FOLFIRI (efter faldende frekvens): leukopeni (78, 3% mod 72%), 4% alle kvaliteter kombineret, 15, 6% vs. 12, 2% karakter 3 til 4), stigning ASAT (57, 5% mod 50, 2% alle kvaliteter, 3, 1% vs. 1, 7% karakter 3 til 4), stomatitis (50, 1% mod 32, 9% alle kvaliteter, 12, 8% vs. 4, 6% karakter 3 til 4), træthed (47, 8% mod 39, 0% alle karakterer) 12, 6% vs 7, 8% grade 3-4), trombocytopeni (47, 4% vs. 33, 8% alle karakterer, 3, 3% vs. 1, 7% karakter 3-4), øget ALT (47, 3% mod 37, 1% alle kvaliteter kombineret, 2, 7% vs 2, 2% karakter 3-4), nedsat appetit (31, 9% mod 23, 8% alle karakterer) 3, 4% mod 1, 8% karakter 3 til 4), vægttab (31, 9% vs. 14, 4%) % alle kvaliteter kombineret 2, 6% vs 0, 8% karakter 3 til 4), dysfoni (25, 4% vs. 3, 3% alle kvaliteter, 0, 5% vs. 0 karakter 3 til 4), hovedpine (22%), 3% mod 8, 8% alle kvaliteter, 1, 6% vs 0, 3% karakter 3-4), asteni (18, 3% vs. 13, 2% alle karakterer, 5, 1% vs. 3, 0% grad 3 til 4), palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom (11, 0% vs. 4, 3% alle kvaliteter, 2, 8% vs. 0, 5% karakter 3-4) og kutan hyperpigmentering (8, 2% mod 2, 8% alle kvaliteter, 0 til 0 karakter 3 til 4).

Pædiatrisk population

Sikkerhed hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået.

Andre særlige befolkninger

Ældre patienter

Af de 611 patienter, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI i pivotalundersøgelsen hos patienter med CRCM, var 172 (28, 2%) i aldersgruppen ≥ 65 år og <75 år og 33 (5, 4%) var ≥ 75 år gamle. Ældre patienter (i alderen ≥ 65 år) kan være mere tilbøjelige til at opleve bivirkninger. Incidensen af ​​diarré, svimmelhed, asteni, nedsat vægt og dehydrering steg med ≥ 5% hos ældre patienter sammenlignet med yngre patienter. Ældre patienter bør overvåges nøje for diarré og potentiel dehydrering (se advarsler og forsigtighedsregler ).

Nyreinsufficiens

I de tre placebokontrollerede fase III kliniske undersøgelser var bivirkninger observeret hos patienter, der fik ZALTRAP, og først og fremmest med mildt nedsat nyrefunktion (N = 352) sammenlignelige med de observerede hos patienter uden nedsat nyrefunktion (N = 642). ). Et begrænset antal patienter med moderat / alvorligt nedsat nyrefunktion ved baseline (N = 49) blev behandlet med ZALTRAP. Hos disse patienter var ikke-nyresygdomme generelt sammenlignelige mellem patienter med nedsat nyrefunktion og patienter uden nedsat nyrefunktion, med undtagelse af en højere forekomst af mere end 10% dehydrering (alle kvaliteter) ( se afsnit Advarsler og forholdsregler til brug ).

immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet med ZALTRAP.

Samlet set blev der for alle kliniske undersøgelser i onkologi observeret en lignende forekomst af lavaktive anti-lægemiddelantistof (ADA) responser (efter påbegyndelse) i ADA-assayet hos placebobehandlede patienter og hos patienter behandlet med ZALTRAP (henholdsvis 3, 3% og 3, 8%). Der blev ikke påvist nogen høj titre antistofrespons mod aflibercept hos nogen patient. 17 (17) patienter behandlet med ZALTRAP (1, 6%) og to (2) patienter behandlet med placebo (0, 2%) fremlagde også positive neutraliserende antistofanalyser. I det pivotale studie hos patienter med ACMR blev positive reaktioner på ADA observeret ved højere doser hos placebo / FOLFIRI [18/526 (3, 4%)] patienter sammenlignet med dem, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI [8/521 (1, 5%)]. Positivt neutraliserende antistof resulterede i, at det pivotale CRCM-studie også var højere hos patienter behandlet med placebo / FOLFIRI [2/526 (0, 38%)] end hos dem, der blev behandlet med ZALTRAP / FOLFIRI [1 / 521 (0, 19%)]. Der var ingen observeret virkning på aflibercepts farmakokinetiske profil hos patienter, der testede positivt for immunogenicitet.

I betragtning af de tilsvarende resultater af ADA-dosering hos placebobehandlede og ZALTRAP-behandlede patienter er den sande forekomst af ZALTRAP-immunogenicitet i disse analyser sandsynligvis overvurderet.

Immunogenicitetsdata er stærkt afhængige af analysens følsomhed og specificitet. Derudover kan den observerede forekomst af antistofpositivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder prøvehåndtering, tid for prøveopsamling, samtidig medicinering og underliggende sygdom. Af disse årsager kan sammenligningen mellem forekomsten af ​​anti-ZALTRAP-antistoffer og forekomsten af ​​antistoffer mod andre produkter være vildledende.

Populære Indlæg